1、南方醫(yī)科大學2 0 0 9 級博士學位論文F A S N 基因促骨肉瘤侵襲轉移及其機制研究I n v e s t i g a t i o no f F a t t y A c i dS y n t h a s e ( F A S N ) p r o m o t em i g r a t i o n a n d i n v a s i o no f O s t e o s a r c o m a c e l la n d i t sm o

2、 l e c u l a rM e c h a n i s m s課題來源：江西省自然科學基金( N 0 ：2 0 1 1 4 B A B 2 0 5 0 9 3 )專 業(yè) 名 稱學位申請人指 導 教 師答辯委員會主席答辯委員會成員骨外科劉志禮尹慶水教授徐達傳劉景發(fā)靳安民梁 德白 波論文評閱人 黃東生徐中和陳建庭2 0 1 2 年5 月3 日 廣州摘要號途徑主要是P 1 3 K ／A k t 信號途徑?，F(xiàn)已證實H E R 2 能夠在沒有

3、細胞外配體的情況下發(fā)生自身磷酸化激活，并通過激活P 1 3 K ／A k t 通路及N F ．r ．B 轉錄途徑，促進包括骨肉瘤在內的多種腫瘤的侵襲轉移。近來研究表明脂肪酸代謝途徑在惡性腫瘤細胞轉移中起著非常重要的作用。研究證實脂肪酸代謝途徑中起關鍵作用的痛基因F A S N 在多種惡性腫瘤細胞中呈現(xiàn)過表達，并且不受正常細胞中調節(jié)信號的調控，自行合成大量脂類物質，用于細胞膜類結構的構造，滿足腫瘤細胞不斷增殖的需要，抑制F A S N 能

4、有效地誘導腫瘤細胞凋亡、抑制細胞增殖。隨著對F A S N 研究的深入，F(xiàn) A S N在腫瘤侵襲轉移中的作用也開始受到越來越多的關注。F A S N 在頭頸部鱗狀細胞癌高表達與頭頸部鱗狀細胞癌肺轉移正相關，并且F A S N 高表達是頭頸部鱗狀細胞癌肺轉移的一個重要特征。最近有研究表明抑制F A S N 能有效的抑制腫瘤細胞侵襲轉移，但是其具體分子機制尚未見報道。另外，F(xiàn) A S N 在骨肉瘤組織細胞中的表達情況、是否與骨肉瘤轉移有關及

5、其分子機制尚未見報道。研究表明F A S N 是H E R 2 的一個重要調控蛋白。最近在人乳腺上皮細胞中發(fā)現(xiàn)F A S N過度過表達可導致細胞內內源性脂肪酸( F A ) 大量合成，而內源性F A 大量生物合成作為內在的刺激信號引起H E R 2 二聚化并發(fā)生自身磷酸化而活化，隨后進一步激活其下游的P 1 3 K ／A k t 信號通路和N F ．1 c B 轉錄途徑。為此，我們推測F A S N 可以通過激活H E R 2 ／P 1

6、 3 K ／A K T ／N F ．r , B 信號通路促進骨肉瘤細胞侵襲轉移。為探討F A S N 在骨肉瘤細胞侵襲轉移中的作用及其分子機制，我們以p c D N A 6 ．2 ．G W ／E m G F P ．m i R 為載體構建靶向F A S N 基因的m i R N A 的表達載體，轉染骨肉瘤細胞抑制F A S N 的表達水平，劃痕愈合實驗和T r a n s w e l l 侵襲實驗檢測細胞的遷徙、侵襲能力的變化；R T ．