1、上海交通大學 2008 級碩士畢業(yè)論文 3 緒 緒 緒 緒 論 論 論 論 二甲雙胍是廣泛應用的 2 型糖尿病經典治療藥物，其降血糖效果和安全性已經得到醫(yī)學界和大眾普遍認可。隨著人類生活方式的改變、醫(yī)療水平的進展，腫瘤和代謝性疾病如糖尿病也逐漸受到重視，近年來關于兩者間的聯系也被發(fā)現并熱烈探討。研究顯示體內胰島素水平能影響腫瘤發(fā)生和預后 [1]，2 型糖尿病患者與較高的腫瘤發(fā)生率相關 [2]， 相比胰島素等其他降糖藥物， 二甲雙胍的應用

2、能減少糖尿病人的腫瘤發(fā)生率并提高生存率 [3-5]。這些相關研究逐漸將人們的目光引向降糖藥物二甲雙胍與腫瘤治療間的聯系。但目前關于二甲雙胍與腫瘤的研究大多是針對乳腺癌、前列腺癌等，機制也并不十分明了，在消化系統(tǒng)腫瘤尤其胃癌方面尚未見有報道 [6,7]。 腫瘤是嚴重危害人類健康的疾病，而消化系統(tǒng)腫瘤又是其中發(fā)病率相當高的一種。胃癌在我國依然具有高發(fā)病率、高病死率的特點。由于早期發(fā)現的比例有限，進展期胃癌的治療目前仍然是相當棘手的一個問題，

3、除手術治療之外，缺乏有效的用藥措施，不僅單獨用藥效果不佳，現有的聯合化療也難以收到比較滿意的療效。 越來越多的已在臨床應用了很長時間的經典藥物，后來被漸漸探索出具有其他的治療作用，比如伊曲康唑被發(fā)現具有潛在的抑制血管生成作用，三氧化二砷能夠用來治療白血病等等 [8,9]。而在幫助廣大糖尿病患者控制良好血糖水平領域扮演重要角色的二甲雙胍是否有可能成為老藥新用的又一典范，給腫瘤患者甚至推廣至其他更多疾病患者同樣帶來福音，是很有意義也是很值得

4、研究探討的一個課題。 針對這樣一個新穎而頗有意思的命題，設計相關實驗，選取了人胃癌細胞系MKN45、AGS，應用不同濃度二甲雙胍在不同時間點進行干預，確定后續(xù)實驗所需較適藥物濃度，觀察細胞增殖、凋亡、遷徙能力改變，并檢測相關基因轉錄，蛋白表達，嘗試初步探討其可能機制。實驗結果顯示二甲雙胍具有抑制胃癌細胞生上海交通大學 2008 級碩士畢業(yè)論文 5 第一部分 第一部分 第一部分 第一部分 二甲雙胍干預濃度確定以及對胃癌細胞增殖的 二甲雙胍

5、干預濃度確定以及對胃癌細胞增殖的 二甲雙胍干預濃度確定以及對胃癌細胞增殖的 二甲雙胍干預濃度確定以及對胃癌細胞增殖的影響 影響 影響 影響 引 引 引 引 言 言 言 言 胃癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤，在世界范圍內，其發(fā)病率和死亡率均居所有惡性腫瘤前列。而尤其在亞洲，胃癌是發(fā)病率排第二位的惡性腫瘤。我國的胃癌患者數量相當龐大，比例達到全世界胃癌患者的大約 40% [10]。可見，胃癌仍然是嚴重威脅人類健康的一大疾病。 胃癌的治療也是相當棘手

6、的一個問題，各種治療方法仍在進行不斷的探索、優(yōu)化。從單用一種藥物到聯合化療，目前還是沒有真正找到一種療效滿意的方案。而且胃癌常用的化療藥物如 5-氟尿嘧啶，其副作用又是不容忽視的一個方面。如何能夠在保證療效的前提下，盡量減少化療藥物的用量，減輕藥物副反應，是值得我們努力解決的問題。 二甲雙胍作為一線的糖尿病藥物，用來幫助 2 型糖尿病患者控制血糖已經有幾十年的歷史，藥物的安全性得到廣泛的認可 [11]。近幾年來，多項研究發(fā)現糖尿病患者可

7、能與較高腫瘤發(fā)生率相關 [2，12-14],而進一步的研究顯示糖尿病藥物治療選擇的不同能夠影響腫瘤發(fā)生率，二甲雙胍的應用相比其他糖尿病藥物比如胰島素或者磺脲類能夠降低糖尿病患者的腫瘤發(fā)生以及改善生存率 [2,15-18]。 從這些前期的研究我們可以察覺到，二甲雙胍在腫瘤疾病的應用似乎能夠看到比較廣闊的前景。然而這些前瞻性研究較多的是在其他類型的腫瘤進行，并且多數是臨床隊列研究以及流行病學調查，二甲雙胍能夠降低這些腫瘤的發(fā)生率是通過什么具