1、氟西汀是目前臨床廣泛使用的一種非三環(huán)類抗抑郁藥,除用于治療抑郁癥以外,氟西汀對(duì)臨床常見(jiàn)的強(qiáng)迫癥、貪食癥、驚恐發(fā)作、經(jīng)前期焦慮障礙等也有很好的療效.由于它藥效確切,副反應(yīng)輕,上市后即受到青睞.年銷售額已突破三十億美元.藥物手性化合物異構(gòu)體在生理活性、藥效、代謝行為等方面存在著明顯差異,因此其對(duì)映體的不對(duì)稱合成就得到了越來(lái)越多的關(guān)注.外消旋體拆分、不對(duì)稱化學(xué)催化和酶催化都是制備氟西汀對(duì)映體的高效、簡(jiǎn)便的合成方法.我們嘗試以手性1,1'-聯(lián)二

2、萘酚為配體,通過(guò)不對(duì)稱Reformatsky反應(yīng)去合成制備氟西汀的重要中間體手性β-羥基-β-苯基丙酸乙酯,再經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)最終旨在合成手性藥物氟西汀.利用反應(yīng)物與產(chǎn)物在乙醇中溶解性能的差異,以50％乙醇溶液作溶劑合成了1,1'-聯(lián)二萘酚,并對(duì)合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn),得到了最佳的反應(yīng)溫度、時(shí)間及物料配比.實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單,反應(yīng)時(shí)間比較短,化學(xué)產(chǎn)率及純度都較理想.將外消旋的1,1'-聯(lián)二萘酚與L-脯氨酸在苯中回流,重復(fù)三次實(shí)驗(yàn)操作,便可得到

3、94％e.e.的拆分結(jié)果.實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單,L-脯氨酸回收率較高,拆分成本降低.顯然,在整個(gè)手性藥物的合成中,第一步產(chǎn)物β-羥基-β-苯基丙酸乙酯的不對(duì)稱合成是至關(guān)重要的.我們采用兩種方法來(lái)完成,一是以化學(xué)計(jì)量的手性1,1'一聯(lián)二萘酚(BINOL)為配體,將對(duì)映選擇性引入Reformatsky反應(yīng),二是采用手性催化劑Ti-BINOL,不對(duì)稱催化有機(jī)鋅試劑對(duì)羰基化合物的加成反應(yīng).產(chǎn)物經(jīng)柱層析進(jìn)一步分離提純后,進(jìn)行紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜分