1、阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一種嚴(yán)重危害老年人身心健康的神經(jīng)退行性疾病,臨床主要特征是進(jìn)行性的智力、記憶、判斷和概括思考能力減退。其典型的病理變化包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成老年斑(SP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)、基底前腦膽堿能功能障礙和皮層、海馬廣泛的神經(jīng)元丟失。基于AD發(fā)病機(jī)制的“膽堿能假說”—通過阻止乙酰膽堿的水解而增加膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的作用,目前臨床上治療AD比較成功的藥物是乙酰膽堿酯酶

2、(AChE)抑制劑。中國臺(tái)灣科學(xué)家從土麴菌稻米培養(yǎng)液中首次發(fā)現(xiàn)的土震素B(territrem B, TRB)是具有強(qiáng)效AChE抑制活性的化合物,IC50達(dá)7.8 nmol·L-1。TRB具有低毒性、高選擇性等優(yōu)點(diǎn),并且其作用機(jī)制不同于已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)的用于治療AD的AChE抑制劑,是發(fā)展新的AChE抑制劑理想的先導(dǎo)化合物。到現(xiàn)在為止,人們對TRB類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究不是很廣泛。為了更廣泛的研究TRB類化合物的藥效基團(tuán),探明其構(gòu)效關(guān)系,

3、并在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新型結(jié)構(gòu)且活性較好的AChE抑制劑,我們做了以下工作。首先,保持TRB類化合物及其類似物結(jié)構(gòu)中的D/E環(huán)不變,將A/B環(huán)視為缺電子基團(tuán)對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化,我們設(shè)計(jì)合成了結(jié)構(gòu)通式為2.8和2.9的化合物。其次,為了比較苯環(huán)上不同甲氧基取代對活性的影響,我們在化合物類型2.8的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)合成了化合物類型2.10。再次,通過改變與吡喃酮環(huán)相連的亞甲基碳原子的電子云雜化狀態(tài),設(shè)計(jì)了化合物類型2.11。后設(shè)計(jì)合成了一類非平面結(jié)構(gòu)的化

4、合物類型2.13。然后,對所合成的目標(biāo)化合物的體外AChE抑制活性和細(xì)胞毒活性進(jìn)行測定并對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了初步的構(gòu)效關(guān)系分析。全文共合成了100個(gè)目標(biāo)化合物和中間體,其中未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物87個(gè)。對第三章合成的目標(biāo)化合物的體外AChE抑制活性、六種人類腫瘤細(xì)胞株的細(xì)胞毒活性進(jìn)行了測定。據(jù)不完全活性篩選結(jié)果:化合物3.9.5、3.9.16、3.9.17、3.9.18具有較好的AChE的抑制活性,其IC50分別為9.1×10-5mol·L