1、阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)是與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，其主要的病理學(xué)特征為由β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)聚集產(chǎn)生的老年斑(senileplaues，SP)以及由異常磷酸化的tau蛋白組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles，NFTs)。Aβ是由淀粉樣前體蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）經(jīng)過β-分泌酶和γ-分泌酶的依次順序剪切而

2、產(chǎn)生。大量研究表明腦內(nèi)Aβ的過度沉積是引發(fā)AD的關(guān)鍵因素，而tau蛋白的異常磷酸化也在AD進(jìn)程中起重要作用。因此，鑒定能夠影響Aβ和tau的新基因蛋白并闡明其作用機(jī)制是AD研究的重點(diǎn)。
　　BIN1(bridging integrator1)是近年來通過GWAS研究篩選出的與AD相關(guān)的基因，存在多種亞型。但BIN1在細(xì)胞和分子水平上參與AD的機(jī)制還不清楚。本文研究發(fā)現(xiàn)，BIN1在成年小鼠的腦組織中高表達(dá)，并在神經(jīng)元中主要表達(dá)亞型1

3、，在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)亞型9和10。而在AD小鼠中，BIN1的蛋白表達(dá)量明顯高于同窩的對(duì)照小鼠。
　　我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)BIN1后并不影響APP和APP相關(guān)切割酶組分的水平，而且過表達(dá)BIN1后也不影響分泌到胞外的Aβ的量。但在神經(jīng)元和小鼠體內(nèi)下調(diào)BIN1會(huì)減少tau蛋白在262位點(diǎn)的絲氨酸的磷酸化水平。此外，我們還發(fā)現(xiàn)在Aβ處理后的神經(jīng)元和小鼠海馬區(qū)域，BIN1的蛋白表達(dá)水平會(huì)明顯增高，并且下調(diào)BIN1能夠拮抗因

4、Aβ處理所導(dǎo)致的tau在262位點(diǎn)的磷酸化的升高。當(dāng)我們?cè)?2月齡的AD小鼠和同窩對(duì)照小鼠的海馬中通過注射AAV病毒來下調(diào)BIN1，發(fā)現(xiàn)小鼠的動(dòng)物行為學(xué)指標(biāo)并沒有顯著的改善。最后，我們發(fā)現(xiàn)在Glutamate處理后的神經(jīng)元和小鼠腦組織中，BIN1的mRNA和蛋白水平明顯減少。
　　綜上所述，本文探討了BIN1在阿爾茨海默癥中的機(jī)制和功能，發(fā)現(xiàn)BIN1可能介導(dǎo)了Aβ的毒性，通過影響tau蛋白在特異性位點(diǎn)的磷酸化水平，從而參與AD發(fā)病