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![低分子柑橘果膠抑制Galectin--3誘導的MDSC細胞增敏乳腺癌化療.pdf_第1頁](https://static.zsdocx.com/FlexPaper/FileRoot/2019-3/19/12/c08559d3-6b4f-4626-8083-0dec614f8b62/c08559d3-6b4f-4626-8083-0dec614f8b621.gif)
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文檔簡介
1、研究背景:
2013年末Science評出年度十大科學進展,腫瘤免疫療法奪魁[1],腫瘤免疫細胞治療技術已逐漸成為繼手術、放療、化療之后的第四類治療手段而日益受到重視。2011年Weinberg等在Cell發(fā)表了重要綜述,總結癌癥的十大特征,免疫逃逸被概括為其典型生物學特性[2]。同年,諾貝爾醫(yī)學獎授予Ralph Steinman等三位免疫學家,自此,抗腫瘤監(jiān)視逃脫機制和抗腫瘤免疫治療取得了日新月異的突破[3]。曹雪濤院士在N
2、atureImmunology綜述了腫瘤發(fā)生過程中的免疫正性調節(jié)和負性調節(jié)“陰陽失衡”觀點[4],分析了免疫抑制細胞增多是自身免疫系統(tǒng)抗腫瘤失敗的關鍵因素。
髓系來源免疫抑制細胞(Myeloid derived suppressor cell,MDSC)最早發(fā)現(xiàn)于腫瘤浸潤淋巴細胞中[5,6],隨著研究深入,MDSC被發(fā)現(xiàn)在腫瘤患者的外周血、腫瘤局部、引流淋巴結、脾臟、骨髓等免疫器官均有分布,且與不良預后相關[7]。其免疫抑制功
3、能是通過iNOS和精氨酸酶Arginase-1及下游效應分子NO或ROS,擴增免疫抑制性的CD4+CD25+FoxP3+ Treg細胞、削弱效應性T細胞激活,在更高層面上進行免疫負性調節(jié)[8]。MDSC還與免疫抑制性的M2腫瘤浸潤巨噬細胞(TAM)通過TGFβ和IL-10進行交互作用,增強抑制性的免疫微環(huán)境[9]。又有文獻表明,腫瘤通過外泌體(exosomes)調節(jié)IL6-STAT3通路和TLR2通路,也能激活MDSC擴增、增強免疫抑制
4、,促進腫瘤生長[10]。因此,腫瘤-MDSC-Treg調控軸在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到重視。
腫瘤化療是目前最有效的全身治療手段,強烈化療雖能通過急性炎癥、凋亡誘導等途徑,促進腫瘤相關抗原釋放而增強腫瘤免疫原性、提升機體抗腫瘤免疫[11,12],但其免疫負性調節(jié)作用也很明顯——Nature Medicine報道,吉西他濱和5-FU等藥物,能上調MDSC細胞來增強腫瘤免疫抑制性而削弱療效[13]。目前一類靶向清除免疫抑制細胞
5、的單抗藥物已獲得成功,比如特異性抑制負調控分子CTLA-4(伊匹單抗,Ipilimumab)和PD-1/PD-L1(BMS-936558)的新藥,已經在惡性黑色素瘤和非小細胞肺癌中取得明顯療效[14,15]。這說明靶向清除免疫抑制性細胞(Treg、MDSC細胞等),解除腫瘤免疫耐受狀態(tài),調動人體自身免疫殺傷功能,能夠取得較好的治療效果。
Galectin-3(半乳糖凝集素-3)發(fā)現(xiàn)于上世紀90年代,屬凝集素家族,廣泛表達于上皮
6、細胞和免疫細胞,參與多種生物學功能,如生長、粘附、凋亡等[16,17]。近年文獻報道,在多種腫瘤中Gal-3表達均升高[18],進一步上調Arginase-1等抑制性基因,調控腫瘤浸潤巨噬細胞(TAM)向免疫抑制性的M2細胞分化,能削弱抗腫瘤免疫,促進腫瘤生長[19]。本課題組長期從事腫瘤微環(huán)境免疫調節(jié)機制研究,項目負責人于2007-2009年在美國貝勒醫(yī)學院細胞與基因治療研究中心進修,跟隨Wang Rongfu教授的Peng Weiy
7、i小組學習,該小組發(fā)現(xiàn)Gal-3作為結腸癌腫瘤抗原,可激活腫瘤反應性T細胞,但在高濃度時卻誘導T細胞凋亡[20]。有研究表明此種誘導凋亡的機制,在于外源性Gal-3結合T細胞表面CD29/CD7復合物,激活凋亡通路[21]。
研究目的:
本項目主要目標在于闡明Gal-3分子的天然配體LCP通過拮抗Gal-3信號通路,下調荷瘤小鼠體內MDSC細胞的數(shù)目、解除其免疫抑制效應、協(xié)同化療增效的確切分子機制。隨著本項目在腫瘤免
8、疫學基礎研究、轉化研究的突破,對未來進行臨床試驗驗證LCP逆轉腫瘤免疫抑制,并聯(lián)合T細胞過繼免疫治療及傳統(tǒng)放化療的綜合治療模式也是有益提示,故本項目不僅有理論價值,在臨床應用方面具有廣闊前景。
研究內容:
1、明確抗腫瘤化療模型中LCP處理與MDSC水平的確切關系:繪制腫瘤生長曲線分析LCP對化療增敏作用;提取LCP處理小鼠的血清,經HPLC-MS法分析小鼠血清中LCP的有效含量,及LCP有效成分的低分子糖蛋白序列、
9、結構;流式細胞術(FCM)分析MDSC細胞的在不同處理組中的比例差異。
2、Gal-3信號通路阻斷對MDSC細胞功能的調節(jié)作用:RNA水平及蛋白水平分析4T1腫瘤細胞和小鼠MDSC細胞Gal-3基因表達水平;使用Gal-3抗體或化學合成Gal-3,正向、負向調節(jié)Gal-3信號通路,明確Gal-3在血漿中的免疫調節(jié)作用;以及Gal-3在MDSC細胞中的存活、增殖、分化等多個環(huán)節(jié)中的調節(jié)作用。
3、Gal-3對MDSC分
10、化、成熟、行使功能過程中基因表達的調控:使用Gal-3基因敲除小鼠,分析Gal-3下游信號通路的相關靶分子,如K-ras、 PI3K等,在MDSC免疫調節(jié)作用中,RNA水平和蛋白質水平的變化。
結論與創(chuàng)新:
1、利用4T1細胞系建立了Balb/c小鼠的乳腺癌自發(fā)腫瘤模型,并利用該模型闡明低分子柑橘果膠聯(lián)合化療可抑制乳腺癌的腫瘤生長,延長乳腺癌荷瘤小鼠的生存時間。
2、低分子柑橘果膠協(xié)同化療增敏的機制,不是通
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