1、良性前列腺增生(Benign Prostatic Hypertensia，BPH)是比較常見的男性泌尿系統(tǒng)疾病之一，發(fā)病機制非常復雜，到目前為止，治療BPH的手段有藥物保守治療和手術切除治療。臨床上用于治療良性前列腺增生的藥物主要有兩大類:α1-AR拮抗劑和5α-還原酶抑制劑。其中α1-AR拮抗劑藥物通過解除下尿道傳出神經系統(tǒng)受阻，調節(jié)增生前列腺對尿道的壓迫和尿道區(qū)肌肉張力的增加，能夠達到很快緩解BPH癥狀的目的，是目前臨床應用較為廣泛

2、的BPH治療藥物之一。
　　目前上市的α1-AR拮抗劑類藥物的尿道選擇性不強，通常會伴有眩暈、直立性低血壓等一系列副作用，因此近年來選擇性的α1-AR拮抗劑類的藥物越來越受到人們的青睞，也成為藥物工作者的重要研究方向。
　　我們在參考相關文獻和本課題組前期工作的基礎上，設計合成了構象限制性芳氧烷胺結構的化合物，通過1H-NMR、MS、HRMS、IR、EA確證了結構。
　　論文包含以下五部分:(1)研究背景(2)二氫嘧啶

3、酮類α1-AR受體拮抗劑的3D-QSAR的研究(3)目標化合物的設計及合成路線(4)化學合成及討論(5)小結及后續(xù)工作。
　　(1)研究背景
　　α1-AR屬于膜結合的G-蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，在體內分布較為廣泛，通過細胞膜進行信號轉導，能夠激發(fā)多種生化活動，在調節(jié)一系列生理過程中起重要作用。研究表明:α1-AR存在3種亞型，即α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR。而α1A-AR亞型居多分布于前列腺中。因此尋找選擇性好

4、的的α1A-AR受體拮抗劑類藥物成為治療BPH的α1-AR拮抗劑的研究方向。本論文對α1A-AR拮抗劑分為五類進行闡述。
　　(2)二氫嘧啶酮類α1-AR受體拮抗劑的3D-QSAR的研究
　　根據α1-AR拮抗劑的特點，考慮到化學結構和活性跨度，我們選取40個二氫吡啶類化合物組成訓練集，運用syby1軟件該類分子進行CoMFA分析（比較分子力場分析），得到該類α1-AR拮抗劑的構效關系，為我們的目標分子設計和進一步的結構優(yōu)化

5、提供理論依據。
　　(3)目標化合物的設計及合成路線
　　鹽酸菲洛普（簡稱DDPH）是我國自主開發(fā)的國家一類新藥，具有中等強度的α-AR拮抗作用，屬苯乙胺芳氧烷胺類α1受體拮抗劑。由于DDPH結構中氮兩側均為柔性碳鏈，低能量的穩(wěn)定構象有多個，與受體結合的情況變得復雜，在與α1受體結合的同時，還可能與其它靶點發(fā)生相互作用，選擇性有可能會受到影響，并且構效關系的研究也存在諸多不便，為此，我們設想將DDPH的苯氧乙胺部分成環(huán)，達到

6、構象限制的目的。
　　在α1A-AR拮抗劑中首次引入構象限制性芳氧烷胺結構，對相關結構的化學合成方法進行了較為深入細致的研究，嘗試了多種合成方法，最終確定了一條適用的、產率相對高的合成路線。
　　(4)化學合成及討論
　　共合成未見文獻報道的化合物21個，其中目標化合物18個，中間體3個，結構通過1H-NMR、MS、HRMS、IR、EA確證。
　　對合成過程中相關結構的化學合成方法進行了較為深入細致的研究，嘗試了