1、劑量探索研究是臨床試驗的早期階段，多為Ⅰ、Ⅱ期，旨在通過小至中等大小樣本的健康志愿者了解藥物的藥代動力學信息，確定藥物的最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)及劑量反應關系，并為下一步的臨床試驗確定起始劑量。而這個起始劑量的確定將在很大程度上影響到后期臨床試驗的成功與否。新藥的開發(fā)是很昂貴的，后期臨床試驗的失敗將會給制藥公司帶來嚴重的經(jīng)濟損失，且臨床試驗是以人為研究對象，因此研究者必須考慮到倫理的要求，且要

2、以較快的速度及最大的把握對藥物的療效和安全性做出科學的分析和判斷，盡可能多的將受試者分配到安全有效的劑量組，既能使受試者最大程度獲益，又可縮短研究周期、使有效藥物盡早擴大應用，及早淘汰無效或者療效較差的藥物，所以采用一種較好的早期臨床試驗設計方法非常關鍵。 而適應性設計方法就可以達到上述的要求，適應性設計(adptivedesign，AD)是指在臨床試驗開始后，根據(jù)試驗中已經(jīng)積累的信息，動態(tài)修改試驗設計的某些方面，而不破壞試驗的

3、有效性、科學性和完整性的一種試驗設計。適應性設計臨床試驗涉及研究內(nèi)容很多，包括調(diào)整樣本量、調(diào)整組間治療分配比例、增加治療組、試驗總體設計的調(diào)整、統(tǒng)計檢驗方法的變更、臨床試驗結(jié)果變量的改變及試驗目的的變化等。 傳統(tǒng)的劑量探索臨床試驗設計是把病例在各劑量組間平均分配或按一定比例分配，按方案設計的樣本量做完整個試驗，在試驗期間不允許修改試驗設計。因此，近年來適應性設計因其操作過程靈活而受到廣大統(tǒng)計學家及臨床試驗研究者的廣泛關注，但在實

4、際生活中卻很少得到應用。適應性設計的理論及實踐還處于不成熟的階段。本課題利用計算機模擬技術、針對適應性設計在劑量探索臨床試驗中的若干問題展開探索與研究，主要涉及側(cè)重于單藥安全性的設計方法、同時考慮單藥的安全性和有效性的設計方法、考慮聯(lián)合用藥的設計方法三個方面，具體內(nèi)容包括： 1．對側(cè)重于單藥安全性的最佳設計方法進行了研究，包括參數(shù)方法及非參數(shù)方法，研究結(jié)果顯示：連續(xù)重新評估方法(continual reassessment me

5、thod，CRM)法可以比傳統(tǒng)方法更準確的估計出MTD，還可以節(jié)省很多的樣本量，除了操作稍微麻煩一點之外，其優(yōu)越性是不容否定的，因其可以充分利用試驗前的信息，使得該方法誤差較小，再加上模型的運用，可以使數(shù)據(jù)分析者在得到一組病例的反應信息之后，即可納入并更新模型，根據(jù)計算結(jié)果以確定下一組病人所該使用的劑量水平，使得臨床過程更為省時、高效，只是這種方法對統(tǒng)計者有較高的要求，且依賴于數(shù)學模型的選取。 2．對同時考慮單藥的安全性和有效性

6、的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的適應性設計方法進行了研究，本研究主要考慮了試驗結(jié)果是二元兩分類變量的情況，對都是以貝葉斯思想為基礎的比值法和平衡法進行了試驗模擬，并對結(jié)果進行了對比，結(jié)果顯示比值法要比平衡法相對保守，在劑量比較超毒性的情況下，能以較高的概率提前終止試驗，在毒性概率較低的情況下，兩者表現(xiàn)情況近似，在毒性概率一直增加，而有效性概率先增后減的情況下，平衡法表現(xiàn)較好，能以較高的概率選定最佳劑量，并在此處分配較多的病例。兩種方法都是以貝葉斯的

7、思想為基礎的，都能較好的擬合實驗前的先驗信息及實驗過程中所得到的信息，但理論基礎卻又不同，相比之下，平衡法里面摻合了更多的人為因素，對臨床醫(yī)生知識的依賴性比較強，使用時可根據(jù)具體情況來選取設計的方法。 3．在合并用藥的劑量探索研究中，本研究引入了Copula回歸模型，用其擬合二維數(shù)據(jù)及兩藥之間的聯(lián)合作用，并得到兩藥的聯(lián)合毒性概率，本研究同時對Copula回歸法和經(jīng)典的CRM法做了試驗模擬，結(jié)果顯示：Copula回歸法能以較高的概

8、率估計出MTD，在MTD附近分配較多的病例，且出現(xiàn)的毒性反應事件也比較少，相對來說更安全保守一些，特別是當所有的劑量組合都超毒性的時候，Copula回歸法能較早的終止試驗，避免更多的人暴露在毒性較高的劑量下。也就是說，Copula回歸法可以很好的處理二維數(shù)據(jù)及兩種藥物之間的交互作用，有效的獲得兩種藥物的聯(lián)合毒性概率；在確定下一組受試者所用劑量的時候可以充分利用前面試驗中所獲得的所有信息，把較多的病例分配到接近真實MTD的劑量水平處，并能