1、分類號學號學號D201278328學校代碼學校代碼10487密級密級博士學位論文博士學位論文生長追趕生長追趕IUGR大鼠的鼠的PGC1α啟動子啟動子甲基化與胰島素抵抗機制研究甲基化與胰島素抵抗機制研究學位申請人學位申請人：謝雪梅謝雪梅學科專業(yè)學科專業(yè)：兒科（遺傳代謝內(nèi)分泌）兒科（遺傳代謝內(nèi)分泌）指導教師指導教師：羅小平羅小平教授教授答辯日期答辯日期：20152015年5月2020日華中科技大學博士學位論文創(chuàng)新點概述華中科技大學博士學位論

2、文創(chuàng)新點概述論文題目：論文題目：生長追趕IUGR大鼠的PGC1α啟動子甲基化與胰島素抵抗機制研究學科（專業(yè)）、研究方向：學科（專業(yè)）、研究方向：兒科，遺傳代謝內(nèi)分泌方向論文中的主要創(chuàng)新點（不夠可附頁）論文中的主要創(chuàng)新點（不夠可附頁）IUGR兒常常在生后早期即出現(xiàn)追趕生長，追趕生長對IUGR兒有不可忽視的短期和長期益處，對IUGR兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育尤為重要。但另一方面，IUGR合并追趕生長和后期不良代謝預后相關(guān)，而這其中的機制目前仍不甚明了

3、。以往大部分研究都集中在IUGR胎兒的相關(guān)基因表達的改變上，而本課題從表觀遺傳學的角度研究宮內(nèi)生長發(fā)育受限而生后出現(xiàn)追趕生長（CGIUGR）的大鼠編程遠期胰島素抵抗的機制。PGC1α是一個連結(jié)營養(yǎng)信號和能量代謝的重要節(jié)點，對能量平衡有重要調(diào)控作用，目前我們尚未檢索到其他對CGIUGR大鼠PGC1α的DNA甲基化水平的報道。我們研究發(fā)現(xiàn)CGIUGR大鼠成年期出現(xiàn)胰島素抵抗表型，其PGC1α啟動子的DNA甲基化水平增高而PGC1α基因的轉(zhuǎn)錄

4、活性降低，并且，PGC1α啟動子的甲基化水平和血漿空腹胰島素水平呈正相關(guān)，說明宮內(nèi)發(fā)育受限及生后追趕生長的環(huán)境可能共同介導了PGC1α啟動子DNA甲基化水平及PGC1α轉(zhuǎn)錄活性的持續(xù)性改變，這可能是CGIUGR編程大鼠成年期胰島素抵抗的重要機制之一。PGC1α處于代謝網(wǎng)絡的關(guān)鍵位置，且是線粒體生發(fā)的一個強有力的調(diào)控子。因此接著我們進一步研究CGIUGR大鼠肝臟和骨骼肌線粒體含量及涉及到氧化磷酸化和脂肪酸氧化的PGC1α應答基因轉(zhuǎn)錄活性的

5、改變，發(fā)現(xiàn)CGIUGR大鼠線粒體含量低于正常對照組，且肝臟和骨骼肌線粒體含量分別與PGC1α的轉(zhuǎn)錄活性及PGC1α甲基化含量呈負相關(guān)。CGIUGR大鼠中涉及到氧化磷酸化以及脂肪酸氧化的PGC1α應答基因的轉(zhuǎn)錄活性降低，這說明PGC1α啟動子甲基化水平及其轉(zhuǎn)錄活性的改變可能通過介導線粒體含量的減少與涉及到脂肪酸氧化和氧化磷酸化的PGC1α應答基因的轉(zhuǎn)錄活性的降低來編程CGIUGR大鼠遠期胰島素抵抗相關(guān)代謝疾病的風險。在甲基化檢測方法上，以