1、疼痛嚴重危害公眾健康。目前，臨床上使用的非甾體類消炎藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥的不良反應明確，尤其是藥物的成癮性對社會的危害很大。因此，鎮(zhèn)痛藥物新靶標的研究具有十分重要的意義。自發(fā)現(xiàn)蛙皮素通過激活腦N受體發(fā)揮強效鎮(zhèn)痛作用以來，以N受體為靶標的強效鎮(zhèn)痛藥物的研究取得了長足進展。但迄今為止，介導鎮(zhèn)痛作用的N受體亞型尚無定論，這直接影響靶向腦N受體的新型鎮(zhèn)痛藥物的研究。目前有文獻報道N受體α4β2亞型可能是介導神經元N受體產生鎮(zhèn)痛作用的主要N受體亞型，

2、而N受體α7亞型是否介導鎮(zhèn)痛作用尚存在爭議。本研究系統(tǒng)觀察了α7受體特異性激動劑膽堿的鎮(zhèn)痛效應，并進一步探討了其作用的可能機制。 一、膽堿的中樞鎮(zhèn)痛作用及其藥理學特征的研究 利用小鼠熱板實驗研究膽堿中樞鎮(zhèn)痛效應，結果表明膽堿(90～120μg/只)可以產生鎮(zhèn)痛作用，且呈良好的劑量依賴性。膽堿的鎮(zhèn)痛作用不能被美加明(5μg/只)和納洛酮(2μg/只)所拮抗，但能被MLA(50μg/只)、α-BTX(2μg/只)和阿托品(0

3、.1μg/只)所拮抗，而且MLA(50μg/只)和阿托品(0.1μg/只)對膽堿的鎮(zhèn)痛作用無協(xié)同拮抗作用。表明膽堿的鎮(zhèn)痛作用是通過α7受體介導而產生的，與阿片受體無關。在介導中樞效應時，α7受體和M受體之間存在調節(jié)關系，M受體可能參與α7受體介導鎮(zhèn)痛效應的下游環(huán)節(jié)。 二、膽堿對炎性疼痛的鎮(zhèn)痛效應及其藥理學特征的研究 本研究利用福爾馬林實驗和小鼠熱板實驗，通過系統(tǒng)給藥方式探討膽堿對炎性疼痛的影響及其可能作用機制。結果發(fā)現(xiàn)，

4、膽堿(4～64mg/kg，i.v.)可顯著抑制福爾馬林所致的小鼠Ⅱ相痛反應，但對Ⅰ相痛反應和熱板實驗中小鼠的疼痛潛伏期無明顯影響。膽堿與嗎啡或阿斯匹林聯(lián)用有協(xié)同抗炎性痛作用。膽堿的抗炎性痛作用可以被預先給予的MLA(0.174mg/kg)所拮抗，但不能被美加明(1mg/kg)、阿托品(0.02mg/kg)、納洛酮(1mg/kg)所拮抗。表明膽堿經靜脈給藥所產生的抗炎性痛作用是通過α7煙堿受體亞型介導的，與M受體和阿片受體均無關。

5、 三、膽堿的一般藥理學評價研究表明膽堿在一定劑量范圍內具有抗炎性痛作用。我們按照Ⅰ類新藥西藥部分指導原則的要求，對膽堿對神經精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響進行了研究。結果表明膽堿4、16、64mg/kgip對小鼠神經精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)均無顯著的影響。 綜上所述，本研究結論如下：1.α7受體選擇性激動劑膽堿在側腦室注射時可產生劑量依賴性鎮(zhèn)痛效應，并為α7受體選擇性拮抗劑MLA和α-BTX所對抗

6、，表明中樞α7受體可介導鎮(zhèn)痛效應。 2.膽堿的中樞鎮(zhèn)痛效應不被阿片受體拮抗劑納洛酮所對抗，但可被M受體拮抗劑阿托品對抗，且MLA和阿托品對抗膽堿鎮(zhèn)痛效應的作用無協(xié)同性。表明膽堿的中樞鎮(zhèn)痛效應與阿片受體無關；M受體可能參與α7受體介導鎮(zhèn)痛效應的下游環(huán)節(jié)。 3.α7受體選擇性激動劑膽堿在靜脈注射時可產生劑量依賴性鎮(zhèn)痛效應，其特征表現(xiàn)對福爾馬林所致小鼠Ⅱ相痛反應的鎮(zhèn)痛效應，并為α7受體選擇性拮抗劑MLA所拮抗。表明激活外周α7