LPIN1、SLC30A8基因多態(tài)性與中國人2型糖尿病及降糖藥物療效關(guān)系的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、2型糖尿病是遺傳和環(huán)境因素共同參與、相互作用的復(fù)雜性多基因遺傳病。目前,2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的分子遺傳機制尚未明確,因此,本研究聚焦于與脂代謝及胰島素抵抗密切相關(guān)的基因-LPIN1,應(yīng)用候選基因策略,探討該基因與大樣本中國人群2型糖尿病及臨床代謝性狀的相關(guān)性。而探討2型糖尿病的分子機制的最終目的,是要將研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床,為疾病的早期預(yù)警、預(yù)后的預(yù)測或個體化治療提供可靠的理論依據(jù),故我們聚焦于改善胰島素敏感性的降糖藥—羅格列酮,通過藥

2、物基因組學的研究探討2型糖尿病易感位點SLC30A8與羅格列酮療效的關(guān)聯(lián),從而為臨床個體化治療提供理論依據(jù)。由此,本研究將基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用相結(jié)合,從基因組,藥物基因組兩方面探討2型糖尿病發(fā)病分子遺傳學機制:
   1)使用候選基因策略探討和脂質(zhì)代謝密切相關(guān)的基因LPIN1與大樣本中國漢族人群2型糖尿病發(fā)病及其相關(guān)臨床性狀的關(guān)聯(lián);
   2)基于已建立的新診斷2型糖尿病單藥治療48周的隨訪隊列,探討與2型糖尿病發(fā)病相關(guān)基

3、因SLC30A8與羅格列酮單藥治療療效的關(guān)聯(lián)。
   1.應(yīng)用候選基因策略進行LPIN1基因多態(tài)性與中國漢族人群2型糖尿病的關(guān)聯(lián)分析研究
   本研究聚焦于與脂質(zhì)代謝及胰島素抵抗密切相關(guān)的基因LPIN1,目的在于探討LPIN1基因與中國人群2型糖尿病及其相關(guān)代謝性狀的關(guān)聯(lián)。本研究在第一階段病例-對照樣本的分析(n=3700)中,初步探討了LPIN1基因區(qū)域內(nèi)的15個標簽SNPS位點與中國人2型糖尿病的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)rs16

4、857876位點與2型糖尿病顯著相關(guān)(OR=0.806[95%CI=0.677-0.958],P=0.015),而rs11695610位點與2型糖尿病的相關(guān)性具有一定趨勢(OR=0.846[95%CI=0.709-1.010],P=0.062)。隨后,我們另外選取一組病例-對照人群進行驗證,在驗證人群(n=3122)中檢測rs16857876及rs11695610這兩個位點基因型,結(jié)果顯示rs16857876位點與2型糖尿病的顯著性關(guān)聯(lián)

5、消失(OR=1.050,95%CI=0.889-1.240,P=0.565),而rs11695610與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)仍具有與第一階段相同的趨勢(OR=0.849,95%CI=0.700-1.030,P=0.096)。進而,我們聚焦于在兩階段分析中具有顯著關(guān)聯(lián)或相關(guān)趨勢的兩個位點:rs16857876及rs11695610,將兩階段人群合并后對這兩個位點的分布進行Meta分析,以確認LPIN1基因與中國人2型糖尿病的關(guān)聯(lián),Meta分析結(jié)

6、果表明,rs11695610風險等位基因C與中國人2型糖尿病顯著相關(guān)(OR=0.847,95% CI0.744-0.965,P=0.012)。最后,我們在所有正常糖耐量樣本匯總,針對rs11695610位點進行了基因型與數(shù)量性狀相關(guān)性的分析,發(fā)現(xiàn)該位點與OGTT-2h血糖及血甘油三酯水平顯著相關(guān)(P值分別0.040和0.034)。本研究表明,LIPIN1基因多態(tài)位點與中國人2型糖尿病發(fā)病相關(guān)。
   2.SLC30A8基因多態(tài)性

7、與羅格列酮治療新診斷2型糖尿病的降糖療效的關(guān)系研究
   本研究探討了羅格列酮對新診斷2型糖尿病患者降糖的療效,以及SLC30A8基因rs13266634位點不同基因型患者對羅格列酮反應(yīng)差異的原因。共入選105例無降糖藥使用史的新診斷2型糖尿病患者,對其進行羅格列酮單藥治療48周,比較不同基因型患者治療前后臨床性狀變化的差異。隨后,通過對受試者進行SLC30A8基因rs13266634位點基因型的測定,分析該位點與羅格列酮單藥治

8、療療效的關(guān)系。結(jié)果顯示,治療48周后,受試者體重及舒張壓顯著下降,糖代謝指標如FPG,2hPG及HbA1c在治療后均顯著下降,評價胰島β細胞功能的指標如FPIN,P/I在治療后也顯著下降,而HOMA-β在治療后顯著上升,用于評價胰島素敏感性的指標如HOMA-IR也在治療后顯著改善,以上變化均具有統(tǒng)計學差異(P<0.01)。另外,該位點與羅格列酮治療48周后HOMA-B與胰島素原的變化相關(guān)(P值分別為0.0149和0.0246)。本研究表

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