1、格爾德霉素為微生物發(fā)酵產(chǎn)生的苯醌安莎類抗生素，在體外具有廣譜抗病毒的作用。其作用靶點(diǎn)是熱休克蛋白90，特異性地使Hsp90失活而抑制病毒的復(fù)制。獨(dú)特的抗病毒作用機(jī)理，使得格爾德霉素具有廣的抗病毒譜、難以產(chǎn)生耐藥和與其他抗病毒藥物沒有交叉耐藥性等特性。但由于其水溶性較差，體內(nèi)分布無特異性，肝毒性較強(qiáng)，影響其作為全身用藥的開發(fā)。為了尋找到高效低毒的抗病毒藥物，本研究以格爾德霉素為先導(dǎo)化合物，合成了11個(gè)目標(biāo)化合物，并通過1H-NMR和MS進(jìn)

2、行結(jié)構(gòu)確證。 測(cè)定了所有目標(biāo)化合物對(duì)MT-4細(xì)胞、CEM細(xì)胞和HEL細(xì)胞的毒性，結(jié)果表明，除化合物7、8和9外，其它化合物的細(xì)胞毒性均小于先導(dǎo)物格爾德霉素。 在VERO細(xì)胞內(nèi)用MTT法測(cè)定了目標(biāo)化合物抗HSV-1和HSV-2活性，結(jié)果，所有目標(biāo)化合物的抗HSV-1和HSV-2活性均強(qiáng)于陽性對(duì)照藥阿昔洛韋(ACV)；化合物3、4和7的抗HSV-1的活性與格爾德霉素相當(dāng)，化合物3、4、5、6和7的抗HSV-2的活性與格爾德霉

3、素接近。其中，化合物3、4、5、6具有相對(duì)較高的選擇性指數(shù)，3和4的選擇指數(shù)優(yōu)于格爾德霉素，值得進(jìn)一步研究。 灌胃給藥后小鼠血清抗皰疹病毒試驗(yàn)結(jié)果，化合物3的抗HSV-1和HSV-2活性均優(yōu)于陽性對(duì)照藥阿昔洛韋和先導(dǎo)物格爾德霉素；化合物4的抗HSV-1的活性弱于阿昔洛韋和格爾德霉素，抗HSV-2的活性較對(duì)照藥及先導(dǎo)物增強(qiáng)。腹腔注射給藥后小鼠血清抗皰疹病毒活性測(cè)定結(jié)果，化合物3和4抗HSV-1和HSV-2的活性均弱于阿昔洛韋和格爾

4、德霉素。血藥濃度測(cè)定結(jié)果，灌胃給藥后化合物3具有較高的血藥濃度，即該化合物的口服吸收性較好，具有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值。 體外抗HIV-1活性測(cè)定結(jié)果，除化合物2、8和9外，其他化合物都具有較強(qiáng)的抗HIV-1活性，化合物7的抗病毒活性和選擇性指數(shù)均優(yōu)于先導(dǎo)物格爾德霉素：化合物4的活性與先導(dǎo)物相當(dāng)，選擇性指數(shù)顯著提高。其中，化合物1、3、4、7和19的抗HIV作用值得深入研究。 HIV-1復(fù)制酶抑制活性研究結(jié)果，與先導(dǎo)化合物格爾德