1、抗病毒藥Antiviral Agents,抗病毒藥與病毒,臨床感染性疾病60-65%由病毒引起，如流行性感冒、麻疹、腮腺炎、水痘、小兒麻痹癥、病毒性肝炎、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病、流行性出血熱和皰疹病毒引起的各種疾病。,,,,,,,,,,,流感大流行,特點(diǎn)：范圍廣、傳播迅速、高發(fā)病率、高病死率、流行2-3年,西班牙流感 1918-1919：H1N1亞型流感病毒感染超過2億；死亡5000萬-1億 （1.75-3.50億）青壯年死亡率

2、高----免疫應(yīng)答過強(qiáng)孕婦病死率：23%-71%,香港流感1968-1969：H3N2亞型流感病毒美國死亡約3.38萬人,亞洲流感1957-1958：H2N2亞型流感病毒感染約100萬人；美國死亡6.98萬老年人死亡率高,禽流感：H5N1亞型病毒 特敏福（tamiflu,達(dá)菲）,病毒沒有自己的代謝系統(tǒng)，必須寄生在宿主活細(xì)胞內(nèi)，利用宿主的核酸、蛋白質(zhì)、酶等進(jìn)行自身繁殖。病毒在寄生細(xì)胞內(nèi)的增殖稱為復(fù)制。因?yàn)椴《颈仨氁揽靠s

3、主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，理想的抗病毒藥應(yīng)能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞的代謝。但至今還沒有發(fā)現(xiàn)一種抗病毒藥可達(dá)到此目的。,病毒的特點(diǎn),1.病毒的結(jié)構(gòu):結(jié)構(gòu)最簡單的微生物 DNA病毒 RNA病毒2.病毒的致病過程:吸附 ? 穿入? 脫殼? 復(fù)制? 合成蛋白質(zhì)? 組裝子病毒?釋放,病毒的感染過程,病毒,,穿入細(xì)胞,脫被膜,核酸進(jìn)入宿主

4、細(xì)胞,,宿主酶,復(fù)制,病毒蛋白,,整合,病毒顆粒,,釋放胞外,,,,蛋白酶,逆轉(zhuǎn)錄酶,整合酶,,,,,按藥物的作用環(huán)節(jié)分類:,1、阻止病毒在細(xì)胞上吸附的藥物：丙種球蛋白2、阻止病毒穿入的藥物：金剛烷胺3、抑制病毒核酸復(fù)制的藥物：阿昔洛韋4、抑制病毒蛋白質(zhì)合成的藥物：沙奎那韋5、免疫調(diào)節(jié)劑：干擾素,抑制病毒復(fù)制初始時(shí)期的藥物,(一) 金剛烷類鹽酸金剛烷胺（Amantadine Hydrochloride）為一種對稱的三環(huán)狀胺，可

5、以抑制病毒穿入宿主細(xì)胞，并影響病毒的脫殼，抑制其繁殖，在臨床上能有效地預(yù)防和治療各種A型流感病毒的感染。在流感流行期采用本品作預(yù)防藥，保護(hù)率可達(dá)50-79%，對已發(fā)病者，如在48h內(nèi)給藥，能有效地治療由于A型流感病毒引起的呼吸道癥狀。金剛烷胺的抗病毒譜較窄，除用于亞洲A型流感的預(yù)防外，對B型流感病毒，風(fēng)疹病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒及單純皰疹病毒感染均無效。由于口服吸收后能通過血腦屏障，會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng)，如頭痛、失眠、興

6、奮、震顫等。,金剛烷胺，Amantadine,金剛烷胺，Amantadine,機(jī)制：阻止亞洲甲型流感病毒穿入宿主細(xì)胞，還能抑制病毒脫殼。代謝：從尿中排出，T1/2=16h,金剛烷胺，Amantadine,臨床用途：預(yù)防亞洲甲型流感病毒感染，使感染癥狀較輕；可增強(qiáng)腦內(nèi)多巴胺作用，治療帕金森病。副作用：中樞副作用大，失眠、興奮。,金剛乙胺Rimantadine,,1964 ，T1/2=24-36h,吸收完全，副作用低,(二)干擾素（in

7、terferon，IFN）廣譜的抗病毒及調(diào)節(jié)免疫作用IFN作用于細(xì)胞表面的IFN特異受體—產(chǎn)生抗病毒蛋白（Antivirus Protein， AVP ） —誘導(dǎo)2’,5’-寡腺苷合成酶和蛋白激酶—降低病毒mRNA轉(zhuǎn)錄—阻斷病毒蛋白的合成、翻譯與裝配—抑制病毒的復(fù)制與繁殖AVP—選擇性的抑制宿主細(xì)胞的mRNA的傳遞和蛋白質(zhì)的合成，干擾病毒的復(fù)制,(三) 神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑,特敏福（磷酸奧塞米韋，達(dá)菲）,神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑,2009年

8、上半年達(dá)菲（Tamiflu）銷售額躍升203 ％至10.1億瑞士法郎。因豬流感在世界范圍內(nèi)迅速蔓延，來自日本的訂單大幅增長，同比增長超過1500 ％，而來自歐洲及世界其他地區(qū)的訂單也猛增約870 ％，但美國銷售額僅增長11 ％ 。羅氏計(jì)劃從2010年開始，將達(dá)菲產(chǎn)量擴(kuò)大至每年4億包。,達(dá)菲合成 http://www.drugfuture.com/synth/syndata.aspx?ID=241104,干擾病毒核酸復(fù)制的藥物,正常細(xì)胞被

9、感染后，成為病毒繁殖的場所，病毒的基因和蛋白在宿主細(xì)胞內(nèi)大量合成，導(dǎo)致全身性疾病。因此，干擾病毒的核酸復(fù)制就可以抑制病毒的繁殖，該類藥物主要是通過選擇性地抑制病毒的轉(zhuǎn)錄酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，從而阻斷病毒特有的DNA和RNA的合成干擾病毒核酸復(fù)制的藥物，在病毒的基因和蛋白合成過程競爭性的和DNA聚合酶或RNA聚合酶相結(jié)合，從而抑制酶的活性，達(dá)到干擾病毒核酸的合成，產(chǎn)生抗病毒作用,（一）核苷類,嘧啶核苷類核苷類抗病毒藥物是基

10、于代謝拮抗原理設(shè)計(jì)的藥物，在抗病毒藥物中占有相當(dāng)重要的地位。碘苷（Idoxuridine，皰疹凈）是第一個(gè)臨床應(yīng)用的核苷類抗病毒藥物，由于其毒副作用（骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)）較大，僅局部用于治療單純皰疹性病毒所致的角膜炎，現(xiàn)在臨床上少用。,碘苷 胸腺嘧啶,碘苷的作用機(jī)理：碘苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)和胸腺嘧啶脫氧核苷相似，在尿嘧啶的5位上以碘(r=2.15A)代替胸腺嘧啶核苷5位上的甲基(r

11、=2.00A) ，因此碘苷和胸腺嘧啶脫氧核苷競爭性地抑制DNA聚合酶，阻礙病毒DNA的合成碘苷本身無活性，在體內(nèi)被細(xì)胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，生成三磷酸酯的活化形式,三氟胸苷（Trifluridine）的水溶性較大，可配成1%滴眼劑，用于眼部皰疹病毒的感染，對碘苷無效的病例有較好的療效阿糖胞苷（Cytarabine）治療眼帶狀皰疹和單皰疹病毒角膜炎的效果較好，此外，還用作抗腫瘤藥物,,嘌呤核苷類阿糖腺苷(Vidarabine

12、)是天然存在的化合物，由鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取得到，也可以合成得到，在體內(nèi)通過轉(zhuǎn)化為三磷酸酯衍生物而干擾DNA合成的早期階段，第一個(gè)全身用于治療致死性皰疹腦炎和免疫缺陷病人感染帶狀皰疹的藥物。,（二）開環(huán)核苷類：是一類新型結(jié)構(gòu)的非糖甙核苷類似物。阿昔洛韋(Aciclovir，無環(huán)鳥苷)是第一個(gè)用于臨床的開環(huán)核苷類抗病毒藥物，為廣譜抗病毒藥，主要用于皰疹性角膜炎、生殖器皰疹、全身性帶狀皰疹和胞疹性腦炎的治療，為抗皰疹病毒的首選藥物。對皰

13、疹病毒有高度選擇性：主要抑制病毒編碼的胸苷激酶和DNA聚合酶，從而顯著抑制感染細(xì)胞中DNA的合成，不影響非感染細(xì)胞中DNA的合成，只在感染細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶酸化成單磷酸或二磷酸酯，而后在細(xì)胞酶系中轉(zhuǎn)化為三磷酸形式發(fā)揮作用。,Page 56,衍生物：更昔洛韋（Ganciclovir，丙氧鳥苷）、泛昔洛韋(Famciclovir)、噴昔洛韋(Penciclovir)、西多福韋（cidofovir）和阿德福韋（adefovir）等。阿德

14、福韋酯，有晶型問題,,,Page 57-58,西多福韋 阿德福韋,（三）非核苷類,,三氮唑核苷(Ribavirin，病毒唑，利巴韋林)：為廣譜抗病毒藥，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明對RNA病毒和DNA病毒都有活性，可用于治療麻疹、水痘、腮腺炎及流感病毒A和B引起的流行性感冒等，還可抑制免疫缺陷病毒(HIV)感染者出現(xiàn)的艾滋病前期癥狀。作用機(jī)理：被細(xì)胞內(nèi)的嘌呤核苷酶一磷酸化，繼之三磷酸化

15、,生物合成：從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，本品可視為磷酸腺苷（AMP）和磷酸鳥苷（GMP）生物合成前體氨基酸咪唑酰胺核苷（AICAR）的類似物X-射線衍射晶體學(xué)研究：本品與鳥苷的的空間結(jié)構(gòu)很相似，若把本品的酰胺基團(tuán)旋轉(zhuǎn)后和腺苷的空間結(jié)構(gòu)有很大的相似性，易被細(xì)胞內(nèi)的嘌呤核苷激酶一磷酸化，繼之三磷酸化,AICAR 鳥苷 腺苷,P

16、age 59,磷甲酸（PFA）和磷甲酸鈉：可看作是焦磷酸的類似物，直接作用于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制皰疹病毒的復(fù)制，還可以抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，用于治療艾滋病的綜合癥。磷乙酸（PAA）：同上,抗艾滋病藥,12月1日1982,首個(gè)病例在美國發(fā)現(xiàn)1985，我國發(fā)現(xiàn)艾滋病例2001，報(bào)告感染者20,000多例，艾滋病人，死亡600多例;2008，衛(wèi)生部稱中國現(xiàn)存艾滋病病毒感染者和病人約70萬；

17、,艾滋病,2000年183萬非洲人，9.9萬美洲人死于該病毒。在非洲，約1/4的人患艾滋病。2001, 患者為6200萬，死亡2200萬；聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署和世界衛(wèi)生組織２４日聯(lián)合發(fā)布的２００９年全球艾滋病流行趨勢報(bào)告顯示，目前全球有大約３３４０萬艾滋病感染者，其中去年新增感染者２７０萬人，２００萬人死于與艾滋病相關(guān)的疾病。,The number of HIV-infected people worldwide,,AIDS:Acq

18、uired Immune Deficiency Syndrome 獲得性免疫缺陷綜合癥,疾病機(jī)理,一但受到感染，該病毒便攻擊CD4白細(xì)胞，而白細(xì)胞是構(gòu)成人體免疫系統(tǒng)的一部分。病毒感染這些細(xì)胞并利用它們復(fù)制自己。一但免疫系統(tǒng)遭到破壞，它便不能再擊退相關(guān)的疾病。如：肺炎、流感等。,藥物的研制,吸附逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)：RNA DNAHIV蛋白酶:裂解成熟蛋白病毒整合酶,,,,,逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑/齊多夫定AZT,,,,

19、,,脫氧胸腺嘧啶核苷,AZT的臨床用途,在共用針頭或性接觸后防止HIV感染 感染HIV的妊娠婦女在妊娠后的14-34周單用齊多夫定能使病毒傳遞給后代的幾率從26%降至8%貧血、粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐和疲勞等,司他夫啶Stavudine,,2’,3’-去氫-3’-脫氧胸嘧啶核苷,臨床用途,適用于對AZT、DDC（扎西他賓）不能耐受的或治療無效的艾滋病人；肝毒性、貧血、惡心、頭暈等；,逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,,齊多夫定,拉米夫定,減

20、緩艾滋病進(jìn)程延長存活期。格蘭素公司Combivir,副作用多，貧血、惡心、疲勞、肝病等。,蛋白酶抑制劑,沙喹那韋Saquinavir,生物利用度較差軟明膠膠囊有所改善用于耐齊多夫定的病毒株通常耐受性良好，腹瀉、惡心、腹痛,蛋白酶抑制劑,能抑制HIV成熟、感染新細(xì)胞；降低患者的病毒荷載，晚期患者能獲得顯著的臨床改善和生存期延長；出現(xiàn)耐藥性，引起血友病患者出血增加，糖尿病患者出現(xiàn)高血糖；沙喹那韋Saquinavir 利

21、托那韋Ritonavir 英地那韋Indinavir 奈非那韋Nelfinavir,Page 66－67,多藥連用雞尾酒療法,例如：2種核苷類藥物+1種蛋白酶抑制劑齊多夫定+拉米夫定+沙喹那韋1997，美國藥師按批發(fā)價(jià)治療30天所需藥費(fèi)，287.72+230.41+573.48美元從前用外國雞尾酒療法，費(fèi)用非常昂貴，達(dá)到1萬元/月，到了2002年，通過艾滋病醫(yī)學(xué)專家們的不斷改進(jìn)，把費(fèi)用降到了3000元/月