1、注射劑(injection)是直接注入人體內部的一種劑型，常用劑量較大，按其生產工藝的不同可分為最終滅菌工藝和非最終滅菌工藝也即無菌生產工藝兩種，無菌生產工藝的無菌保證水平(SAL)僅是滅菌工藝的1/103-/109。無菌生產工藝產品在生產過程中微生物污染的因素較多，因此，在臨床使用過程中具有較高的質量風險。
　　 本課題以5ml無菌生產工藝注射劑為例，利用休哈特控制圖、餅圖、柱狀圖等統(tǒng)計工具對生產中的環(huán)境、人員、物料、注射用水

2、、壓縮空氣、氮氣等可能引入或污染微生物的環(huán)節(jié)進行監(jiān)控和風險確認。采用失敗模式及影響因素分析(FMEA)、風險排序和過濾等風險工具對各因素進行風險分析和評估，找出生產過程中污染微生物的高風險因素。通過采取措施和措施的有效性論證進行風險控制，進一步降低無菌生產工藝注射劑的微生物風險，保證患者用藥安全。
　　 研究內容主要包括潔凈區(qū)的微生物和懸浮粒子監(jiān)控數(shù)據(jù)匯總分析、人員的微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)匯總分析、物料的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總分析、注射用水

3、的微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)匯總分析、壓縮空氣和氮氣的微生物和懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總分析、各因素的微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)平均結果匯總分析、各因素的微生物風險評估、建議及措施。
　　 1．潔凈區(qū)的微生物和懸浮粒子監(jiān)控數(shù)據(jù)匯總分析通過對100000級區(qū)、10000級區(qū)、10000級無菌區(qū)、100級區(qū)不同的功能間進行了靜態(tài)沉降菌和懸浮粒子的數(shù)據(jù)監(jiān)控和匯總，對10000級無菌區(qū)、100級區(qū)不同的功能間進行了動態(tài)沉降菌的監(jiān)控和匯總。利用統(tǒng)計工具休哈特控制圖按級

4、別分別作圖分析，計算出：各潔凈級別不同功能間靜態(tài)沉降菌和懸浮粒子的平均值(-X)、標準偏差δ和控制線(-X)±3δ；10000級無菌區(qū)、100級區(qū)不同功能間動態(tài)沉降菌的平均值(-X)、標準偏差δ和控制線(-X)±3δ。從休哈特控制圖分析各檢測結果均在控制線內。
　　 通過對各潔凈級別關鍵功能間的靜態(tài)沉降菌和懸浮粒子分別做柱狀圖進行比較分析得出：①靜態(tài)懸浮粒子和沉降菌的檢測結果和潔凈級別成對應關系；②不同潔凈級別的檢測結果有較大差

5、別，100級區(qū)檢測結果最好，10000級無菌區(qū)次之，100000級區(qū)檢測結果最差。
　　 2．人員的微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)匯總分析通過對10000級無菌區(qū)、100級區(qū)人員的手套、袖口、肘部、額頭、口罩表面的微生物進行20批次的檢測數(shù)據(jù)匯總，利用統(tǒng)計工具休哈特控制圖進行作圖分析。計算平均值(-X)；10000級無菌區(qū)分別為1.50、1.25、1.55、1.15、1.15CFU/碟，100級區(qū)分別為0，70、0.55、0.60、0.50、0

6、.45CFU/碟；標準偏差δ：10000級無菌區(qū)分別為0.51、0.44、0.51、0.59、0.37CFU／碟，100級區(qū)分別為0.47、0.51、0.50、0.51、0.51CFU/碟，從休哈特控制圖和計算數(shù)據(jù)看100級檢測結果明顯好于10000級無菌區(qū)，口罩好于其他部位，各檢測結果均在控制線內。
　　 3．物料的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總分析連續(xù)取樣30批監(jiān)測A、B、C三個注射液配好藥液帶菌量，利用統(tǒng)計工具休哈特控制圖進行作圖分析

7、，計算平均值(-X)分別為1.57、1.31、2.37個/100ml;標準偏差δ分別為1.01、0.81、1.03個/100ml；(-X)+3δ分別為4.59、3.73、5.47個／100ml。從監(jiān)控數(shù)據(jù)和計算結果分析，三個產品配好藥液的帶菌量有差別，B產品監(jiān)測數(shù)據(jù)最好，C產品結果最差，除A、C注射液有個別點超出界限外，其余各批次檢測結果均在控制線范圍內波動。
　　 4．注射用水的微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)匯總分析對注射用水系統(tǒng)的罐出口、使

8、用點1、使用點2、使用點3、罐回口取樣進行每周一次的微生物監(jiān)控，然后對連續(xù)一年的數(shù)據(jù)匯總，利用統(tǒng)計工具休哈特控制圖進行作圖分析。計算各點的平均值(-X)分別為0.10、0.12、0.12、0.14、0.18個/100ml;標準偏差δ分別為0.31、0.33、0.33、0.35、0.39個／100ml；(-X)+3δ分別為1.02、1.12、1.12、1.20、1.3δ個/100m1。從計算結果和數(shù)據(jù)變化趨勢分析罐出口檢測結果最好，罐回口

9、檢測結果最差。
　　 5．壓縮空氣和氮氣的微生物和懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)匯總分析通過對壓縮空氣的使用點洗瓶1、洗瓶2、灌裝1、灌裝2、過濾和對氮氣的使用點灌裝1、灌裝2分別采樣進行微生物和懸浮粒子檢測，每月一次。通過對連續(xù)一年的數(shù)據(jù)匯總，利用統(tǒng)計工具休哈特控制圖進行作圖分析。微生物和懸浮粒子的平均值(-X)均為0CFU（個）／m3，最大值為0 CFU（個）／m3，最小值為0 CFU（個）／m3。標準偏差δ均為0 CFU（個）／m3，(

10、-X)±3δ均為0 CFU（個）／m3，從計算結果和監(jiān)測數(shù)據(jù)趨勢分析各使用點的微生物和懸浮粒子數(shù)值穩(wěn)定。
　　 6．各因素的微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)平均結果匯總分析對無菌生產工藝中影響藥品微生物質量的潔凈區(qū)環(huán)境、人員污染、物料、注射用水、壓縮空氣、氮氣所監(jiān)控的微生物數(shù)據(jù)進行平均匯總，然后做出餅圖進行分析后得出：人員動態(tài)微生物污染所占比例最大是46％（包括10000級無菌區(qū)和100級區(qū)），其次是藥液中所含微生物的比例占42％，環(huán)境中的微生物

11、所占比例是9％，注射用水中微生物占3％，壓縮空氣和氮氣微生物所占比例為零。
　　 7．各因素的微生物風險分析對收集的數(shù)據(jù)采用FMEA表格進行風險排序和過濾，得出影響無菌生產工藝注射液微生物風險因素由小到大依次為：壓縮空氣、氮氣、物料、注射用水、100級區(qū)空氣、10000級無菌區(qū)空氣、人員污染。風險順序數(shù)RPN依次為：2、3、8、9、19、32、252。
　　 8．建議及措施降低無菌生產工藝注射劑的微生物污染風險，在很大程

12、度上取決于人員的技能，所接受的培訓及人員的工作態(tài)度。應采取的措施：①是制定人員“無菌室”行為規(guī)則，進行無菌操作技能和意識培訓；②是采用無菌隔離系統(tǒng)；③是采用培養(yǎng)基模擬灌裝，驗證降低人員污染措施有效性。
　　 結論在無菌生產工藝注射劑可能影響微生物的各種風險因素中：物料、壓縮空氣、氮氣為低風險因素；10000級無菌區(qū)空氣、100級空氣和注射用水為中等風險因素；人員污染為高風險因素。采用無菌隔離系統(tǒng)對降低人員的微生物污染能起到較好的