1、惡性腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移是多種因素參與和調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程,其中涉及腫瘤細(xì)胞的侵襲力、粘附力、與間質(zhì)的相互作用等。KISS-1是近年發(fā)現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因,在正常組織和非轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞株中高表達(dá),而在伴有轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中表達(dá)缺失。大量研究表明,KISS-1可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞粘附、降低其移行能力、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix ECM)的水解等,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移的抑制作用。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix

2、 metalloproteinases,MMPs)是一類鋅離子依賴性蛋白酶家族,在體內(nèi)主要降解細(xì)胞外基質(zhì),包括間質(zhì)膠原酶、間質(zhì)溶素、明膠酶等,MMP-9是其中重要的一員,被激活之后可形成IV型膠原酶,降解、破壞靠近腫瘤表面的膠原和明膠,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞沿著破損的基底膜向周圍組織浸潤、轉(zhuǎn)移?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)是MMPs的特異性抑制劑,在

3、所有的TIMPs中,TIMP-1作用最強(qiáng),與MMP-9共同作用使ECM破壞及修復(fù)維持動(dòng)態(tài)平衡,對(duì)抑制腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移有重要作用。胃癌發(fā)病率和死亡率很高,在中國,胃癌占消化道腫瘤的首位,每年約16萬人死于胃癌。而浸潤、轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃癌患者死亡的主要原因,因此探討胃癌的浸潤、轉(zhuǎn)移機(jī)制已成為目前研究的熱點(diǎn)之一。有關(guān)KISS-1、MMP-9及TIMP-1在胃癌組織中的表達(dá)及意義的研究,迄今國內(nèi)外尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。
　　為進(jìn)一步闡明胃癌的浸潤、轉(zhuǎn)

4、移機(jī)制,尋找抑制胃癌浸潤、轉(zhuǎn)移的有效方法,本研究采用免疫組化SP法,分別觀察了45例胃癌組織、23例癌旁非典型增生組織及21例正常黏膜組織中KISS-1、MMP-9及TIMP-1蛋白的表達(dá)情況,探討聯(lián)合檢測(cè)上述3指標(biāo)在胃癌浸潤、轉(zhuǎn)移過程中的意義,為有效地防治胃癌的浸潤、轉(zhuǎn)移提供理論依據(jù)。
　　方法：1.采用免疫組化SP法分別對(duì)45例胃癌組織、23例癌旁非典型增生組織及21例正常黏膜組織中KISS-1、MMP-9及TIMP-1蛋白的

5、表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。45例胃癌標(biāo)本中,按有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為:轉(zhuǎn)移組22例和無轉(zhuǎn)移組23例;按浸潤深度分為:淺肌層組14例、深肌層組15例及外膜組16例。2.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。陽性率之間的比較采用χ~2檢驗(yàn)(chi-square);兩變量之間的關(guān)系分析采用相關(guān)分析。顯著性水準(zhǔn)α=0.05。
　　結(jié)果：1.正常胃黏膜、癌旁非典型增生和胃癌組織中KISS-1蛋白的陽性表達(dá)率分別為90.48％(19/21

6、)、60.87％(14/23)和35.56％(16/45);癌組織KISS-1蛋白陽性表達(dá)率與相應(yīng)的癌旁非典型增生組織及正常胃黏膜組織兩兩相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2.正常胃黏膜、癌旁非典型增生和胃癌組織中MMP-9蛋白陽性表達(dá)率分別為9.52％(2/21)、34.78％(8/23)和60.00％(27/45);癌組織MMP-9蛋白陽性表達(dá)率與相應(yīng)的癌旁非典型增生組織及正常胃黏膜組織兩兩相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.

7、05)。3.正常胃黏膜、癌旁非典型增生和胃癌組織中TIMP-1蛋白陽性表達(dá)率分別為95.24％(20/21)、65.22％(15/23)和40.00％(18/45);癌組織TIMP-1蛋白陽性表達(dá)率與相應(yīng)的癌旁非典型增生組織及正常胃黏膜組織相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。4.22例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中,KISS-1蛋白陽性表達(dá)率為18.18％(4/22),無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的23例胃癌組織中,KISS-1蛋白陽性表達(dá)率為52.

8、17％(12/23),兩組間相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。5.22例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中,MMP-9蛋白陽性表達(dá)率為77.27％(17/22),無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的23例胃癌組織中,MMP-9蛋白陽性表達(dá)率為43.48％(10/23),兩組間相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。6.22例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中,TIMP-1蛋白陽性表達(dá)率為22.73％(5/22),而無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的23例胃癌組織中,TIMP-1蛋白陽性表

9、達(dá)率為65.00％(13/23),兩組間間相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。7.侵及淺肌層、深肌層和外膜的胃癌組織中,KISS-1蛋白陽性率分別為57.14％(8/14)、46.67％(7/15)和6.25％(1/16);侵及外膜的胃癌組織中KISS-1蛋白陽性率明顯低于前兩者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05):而侵及深肌層的胃癌組織中KISS-1蛋白陽性表達(dá)率與淺肌層組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。8.侵及淺肌層、深肌層

10、和外膜的胃癌組織中,MMP-9蛋白陽性率分別為28.57％(4/14)、66.67％(10/15)和81.25％(13/16);侵及外膜的胃癌組織MMP-9蛋白陽性率明顯高于前兩者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而侵及深肌層的胃癌組織中MMP-9蛋白陽性表達(dá)率與外膜組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。9.侵及淺肌層、深肌層和外膜的胃癌組織中,TIMP-1蛋白陽性率分別為64.29％(9/14)、46.67％(7/15)和12.5

11、0％(2/16);侵及外膜的胃癌組織中TIMP-1蛋白陽性率明顯低于前兩者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而侵及淺肌層的胃癌組織中TIMP-1蛋白陽性表達(dá)率與侵及深肌層組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。10.KISS-1、MMP-9及TIMP-1蛋白在胃癌中的表達(dá)相關(guān)性經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示:KISS-1蛋白的表達(dá)與MMP-9呈負(fù)相關(guān),而與TIMP-1呈正相關(guān);MMP-9蛋白的表達(dá)與TIMP-1呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。
　　

12、結(jié)論：1.正常胃黏膜、癌旁非典型增生及胃癌組織中,KISS-1蛋白陽性表達(dá)率依次降低,表明KISS-1參與胃癌的發(fā)生發(fā)展過程;胃癌組織中KISS-1蛋白陽性表達(dá)率隨著浸潤深度的加深逐漸降低,在轉(zhuǎn)移組的表達(dá)低于無轉(zhuǎn)移組,提示KISS-1蛋白低表達(dá)與胃癌浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)。2.正常胃黏膜、癌旁非典型增生及胃癌組織中,MMP-9蛋白陽性表達(dá)率依次增高,表明MMP-9參與胃癌的發(fā)生發(fā)展過程;胃癌組織中MMP-9蛋白陽性表達(dá)率隨著浸潤深度的加深逐漸增

13、高,在轉(zhuǎn)移組的表達(dá)高于無轉(zhuǎn)移組,提示MMP-9蛋白高表達(dá)與胃癌浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)。3.正常胃黏膜、癌旁非典型增生及胃癌組織中,TIMP-1蛋白陽性表達(dá)率依次降低,表明TIMP-1參與胃癌的發(fā)生發(fā)展過程;胃癌組織中TIMP-1蛋白陽性表達(dá)率隨著浸潤深度的加深逐漸降低,在轉(zhuǎn)移組的表達(dá)低于無轉(zhuǎn)移組,提示TIMP-1蛋白低表達(dá)與胃癌浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)。4.經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)KISS-1、MMP-9及TIMP-1蛋白在胃癌中的表達(dá)具有顯著的相關(guān)性,表明3者