1、近二十年，隨著非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發(fā)病率日益增高，其發(fā)病機理、預防與治療成為當今肝病領域的研究熱點。NAFLD在代謝綜合征人群中發(fā)病風險較非代謝綜合征人群高約4.7倍，胰島素抵抗(IR)是代謝綜合征的核心病理基礎。雖然NAFLD與胰島素抵抗之間存在密切的聯系，但是由于代謝綜合征患者通常存在肥胖、高血脂等直接影響胰島素敏感性的因素，因此，NAFLD與IR兩者之間的直接關聯以及因果關系尚不明確。本論文選用了一個不伴隨肥胖和高脂血癥

2、的脂肪肝模型—乳清酸誘導大鼠脂肪肝模型，在排除了肥胖和高血脂等干擾因素存在的條件下，研究了脂肪肝形成的長期過程中IR和NAFLD之間的直接關聯。另外，海參皂苷屬于三萜皂苷，是海參中主要的生理活性物質之一，已被證實其短期喂食對NAFLD具有顯著的預防效果。但是，皂苷類物質的溶血活性和毒性，限制了其開發(fā)與利用。前期實驗表明，海參皂苷通過酸解進行結構修飾，可顯著降低其溶血活性和毒性。本論文在研究了乳清酸誘導大鼠脂肪肝形成過程中脂肪肝與胰島素抵

3、抗之間的先后關系后，利用該脂肪肝模型研究并比較了海參皂苷及其結構修飾物、海星皂苷對乳清酸誘導大鼠脂肪肝發(fā)展過程中脂代謝和糖代謝的影響，為海參皂苷的開發(fā)利用提供了理論依據。
　　首先，通過添加1％乳清酸到大鼠飼料中誘導產生NAFLD模型，研究在OA引發(fā)大鼠NAFLD發(fā)展過程中IR與NAFLD的關系。結果發(fā)現，隨著飼養(yǎng)時間的推移，肝臟脂質蓄積加劇，在誘導大鼠脂肪肝后期，出現了葡萄糖不耐受現象。機理研究表明，在NAFLD發(fā)病后期，OA可

4、通過上調肝臟SREBP-1c及其靶基因的表達持續(xù)促進肝臟脂肪合成；通過抑制肝臟胰島素信號通路關鍵分子基因和蛋白的表達，特別是t-Akt、p-Akt(ser473)的蛋白表達，使胰島素信號傳遞受阻；通過抑制肝臟糖異生關鍵限速酶基因的表達，抑制糖異生；通過上調GLUT2的蛋白表達，增加對葡萄糖攝取轉運能力，使糖原在肝臟沉積，導致肝臟糖代謝異常。在該模型中，IR發(fā)生在NAFLD之后，提示非酒精性脂肪肝的長期存在可能直接導致胰島素的抵抗性。

5、r>　　其次，本研究以海參皂苷為原料，經過弱酸和強酸降解，分別制備了脫硫海參皂苷和海參皂苷苷元兩種毒性較弱的海參皂苷結構修飾物。通過向乳清酸誘導脂肪肝大鼠飼料中同時添加0.03%海參皂苷及其脫硫化合物、苷元化合物，研究了海參皂苷及其經酸解的結構修飾物對NAFLD的預防效果。結果顯示，海參皂苷經酸解修飾后得到的脫硫皂苷、皂苷苷元均能顯著抑制大鼠肝臟TG、TC含量的增加，預防效果與天然存在的海參皂苷之間無顯著差異。
　　最后，又進一步

6、通過喂食1%OA飼料6w誘導大鼠脂肪肝后，再添加0.04%海參皂苷及其結構修飾物、海星皂苷到含1%OA的飼料中喂食大鼠8w，研究對NAFLD的治療效果。一方面，長期海參皂苷及其修飾物脫硫皂苷、苷元與海星皂苷都能顯著抑制OA誘導的肝臟TG、TC的過度蓄積，海參皂苷苷元對脂肪肝的治療效果最佳。另外一方面，海參皂苷和海星皂苷的長期攝食均可刺激胰島素分泌，顯著改善OA誘導的脂肪肝大鼠葡萄糖不耐受現象。
　　本論文首次研究了乳清酸誘導大鼠脂