1、熟休克蛋白70(Heat shock protein70,HSP70)是HSPs家族中最重要的一員,進(jìn)化上高度保守,其結(jié)構(gòu)主要由一個(gè)N端高度保守的ATPase功能域和一個(gè)C端區(qū)域組成,C端區(qū)域又可以分成一個(gè)保守的多肽結(jié)合功能域(polypeptide-binding domaim)和一個(gè)不保守的靠近C端的可變區(qū)功能域。HSP70是胞內(nèi)廣泛存在的一個(gè)分子伴侶能夠維持細(xì)胞的完整性包括正常生長和生理病變。IL-1是一種促炎細(xì)胞因子,主要由LP

2、S刺激的單核/巨嗜細(xì)胞產(chǎn)生,在機(jī)體免疫反應(yīng)和免疫缺陷性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)中具有重要作用。TAK1作為MAPKKK參與IL-1β誘導(dǎo)的信號(hào)通路,并對(duì)下游MAPKs(JNK和p38)和NF-κB的激活是必需的。
　　 我們的研究發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了HSP70在IL-1β激活的信號(hào)級(jí)聯(lián)中的新的調(diào)控作用。我們發(fā)現(xiàn)HSP70能夠顯著下調(diào)TAK1的穩(wěn)定性進(jìn)而抑制了IL-1β誘導(dǎo)的TAK1-NF-κB

3、通路的激活,從而導(dǎo)致炎癥相關(guān)蛋白COX-2和iNOS表達(dá)的減少,但是對(duì)TAK1-MAPKs信號(hào)通路沒有影響。利用RNA干擾手段下調(diào)外轉(zhuǎn)的HSP70的蛋白水平后,我們也得到了相同的結(jié)果。此外,Hell細(xì)胞在42℃熱激30min后再在37℃培養(yǎng)不同的時(shí)間我們發(fā)現(xiàn)HSP70有顯著的誘導(dǎo)表達(dá)變化,隨著HSP70表達(dá)的增多HSP90與TAK1的結(jié)合逐漸減少,當(dāng)HSP70的表達(dá)減少時(shí)HSP90與TAK1的結(jié)合又逐漸增多。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)HSP70對(duì)TA

4、K1蛋白的降解是通過蛋白酶體途徑。這些結(jié)果表明HSP70通過影響HSP90與TAK1發(fā)生蛋白間相互作用來調(diào)節(jié)IL-1β激活的NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,而不影響TAK1-MAPKs信號(hào)通路。
　　 綜上所述,本研究我們首次揭示了HSP70通過調(diào)節(jié)YAK1蛋白的穩(wěn)定性參與IL-1β激活的TAK1-NF-κB信號(hào)級(jí)聯(lián);提出了HSP70在胞內(nèi)調(diào)節(jié)NF-κB通路的新的作用機(jī)制。這些結(jié)果對(duì)于深入研究HSP70在炎癥相關(guān)信號(hào)通路中的調(diào)節(jié)作用具有