1、炎癥是機體的一種保護性反應，在防御和清除體內外各種致病因素上發(fā)揮了重要作用，但是持續(xù)過強的炎癥反應也會造成機體的組織細胞損傷。研究已經證明，炎癥性損傷參與機體多種病理生理過程，影響了多種的疾病發(fā)生發(fā)展。由于炎癥同時具有組織損傷功能，機體也存在炎癥反應誘導的內源性反饋機制，以調控和限制炎癥在合理水平。研究闡明這種內源性的炎癥調控機制對于炎癥反應的調控有重要的理論和實際意義。
　　 促紅細胞生成素(EPO)是主要由腎臟合成并分泌的造

2、血因子，是體內最重要的促造血激素。EPO的作用是受體依賴的，且EPO的促造血作用由表達在造血祖細胞上的EPO受體(EPOR)的同源二聚體化所介導。近年來研究發(fā)現，EPOR不僅表達在造血系統(tǒng)，而且表達在許多非造血系統(tǒng)如神經系統(tǒng)，且神經系統(tǒng)發(fā)生損傷后EPO/EPOR的表達明顯增加，這些發(fā)現提示EPO具有除造血以外的其他生物學活性。最近的研究證實，EPO在無論在體內還是體外都具有強大的組織和細胞保護作用，不同于EPO的造血功能，介導細胞保護作

3、用的受體是EPOR和commonβ鏈組成的異源二聚體。更有趣的是，目前在炎癥細胞如巨噬細胞和淋巴細胞表面也都發(fā)現有EPOR的表達，這一發(fā)現直接提示我們EPO可能影響炎癥細胞功能，具有炎癥調控功能。多種研究已經發(fā)現外源性給予EPO具有炎癥調控功能，并且EPO及其受體表達受到炎癥因子等的調控。據此，我們推測EPO可能是一種由炎癥所誘導的內源性細胞保護和炎癥調控的分子，是機體炎癥調控的內源性機制之一。因此我們以大鼠實驗性自身免疫性神經炎(EA

4、N)為模型進行了研究。
　　 大鼠實驗性自身免疫性神經炎(EAN)是一種CD4+T細胞為主介導的外周神經自身免疫性脫髓鞘性炎癥模型。EAN發(fā)病過程具有單向性和自限性的特點，在疾病前期，EAN進展達到疾病高峰期，炎癥性損傷最為嚴重；但在疾病后期，各種內源性的保護機制參與了炎癥的消退，從而促使疾病得以自發(fā)康復。這一重要特點使其成為研究炎癥內源性反饋調節(jié)機制的良好模型。其次，參與EAN炎癥反應的細胞較為明確，除CD4+T淋巴細胞外，巨

5、噬細胞和雪旺氏細胞也參與其中并發(fā)揮重要的作用，這對我們研究調控分子對各炎癥細胞的影響提供了很大的便利。
　　 本研究中我們以大鼠EAN為炎癥模型，研究了EAN誘導炎癥中內源性EPO的表達，體外EPO對的炎癥細胞功能的影響和對雪旺氏細胞的保護，以及外源性EPO對EAN的治療作用和可能機制。
　　 具體而言，在第一部分實驗中，我們建立了大鼠EAN炎癥模型，并通過Real-timePCR和免疫組化的方法檢測了EAN外周神經和淋

6、巴結中EPO和EPOR的表達情況。我們發(fā)現EPO/EPOR在EAN外周神經和淋巴結中的表達是增加的，而且與EAN炎癥的嚴重程度呈平行關系，提示炎癥誘導了內源性EPO的表達，內源性EPO的表達可能是炎癥的一種反饋性調控機制。
　　 在第二部分實驗中，我們研究了體外EPO對巨噬細胞、雪旺氏細胞和淋巴細胞在細胞增殖、凋亡、炎癥因子分泌等方面的影響，我們發(fā)現對于雪旺氏細胞，EPO促進其增殖和髓鞘分泌、減少其凋亡和炎癥因子的表達；對于巨噬

7、細胞，EPO抑制其炎癥因子的分泌，促進其吞噬功能；對于淋巴細胞，EPO抑制了其激活后的增殖反應。這些體外實驗結果表明EPO具有細胞保護和炎癥調控功能，提示我們外源性EPO在EAN動物體內也可能有相似的組織保護和炎癥調控功能。
　　 在第三部分實驗中，我們使用外源性EPO對EAN大鼠進行了治療，發(fā)現EPO顯著縮短了EAN病程、減低了神經運動功能障礙嚴重程度。外周神經免疫組化和定量PCR結果顯示EPO減少了外周神經的脫髓鞘、抑制了炎

8、癥細胞的浸潤，減少了促炎因子的表達。脾臟流式分析結果表明EPO顯著抑制了脾臟PBMC中CD4+T細胞比例，并且抑制了Th1型細胞，促進了Treg型細胞的分化。淋巴結定量PCR分析結果提示EPO抑制了淋巴結中Th1/Th17型細胞的分化，促進了Treg型細胞的分化。這些結果表明EPO在體內確實能夠發(fā)揮強大的組織保護和炎癥調控功能。
　　 上述研究表明炎癥誘導了內源性EPO的表達，EPO是炎癥誘導的內源性有細胞保護和炎癥調控分子，是