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![氟維斯群(ICI 182,780)逆轉(zhuǎn)P-gp介導乳腺癌多藥耐藥的體內(nèi)外研究.pdf_第1頁](https://static.zsdocx.com/FlexPaper/FileRoot/2019-3/19/12/ba8c34d0-5752-4c9f-8d8d-bc23b39ba99b/ba8c34d0-5752-4c9f-8d8d-bc23b39ba99b1.gif)
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文檔簡介
1、乳腺癌作為一種常見的惡性婦科腫瘤,是導致女性腫瘤患者死亡的最主要原因之一。阿霉素和紫杉醇是目前廣泛應用于臨床治療乳腺癌的一線化療藥物,而化療引起的多藥耐藥(MDR)是臨床腫瘤治療的一大困境,往往提示疾病預后差。P-糖蛋白(P-gp)是屬于腺苷三磷酸結合盒(ABC)轉(zhuǎn)運蛋白超家族的一種已知跨膜糖蛋白能作為ATP依賴的藥物泵外排一系列底物,是腫瘤多藥耐藥的經(jīng)典機制。
氟維斯群(Fulvestrant,ICI182,780)是一
2、類新型的純雌激素受體(ER)拮抗劑,在之前研究中,我們利用ER-α陰性的BCap37細胞穩(wěn)定轉(zhuǎn)染ER-α表達載體得到ER-α陽性的BCap37細胞,發(fā)現(xiàn)氟維斯群能夠增強ER-α陽性BCap37細胞對抗微管類藥物的化療敏感性,聯(lián)合使用氟維斯群能夠顯著逆轉(zhuǎn)雌激素受體介導的化療耐藥。本課題我們主要利用起源于BCap37細胞的乳腺癌耐藥細胞株Bats-72和Bads-200探討氟維斯群逆轉(zhuǎn)P-gp介導的非雌激素受體依賴的腫瘤多藥耐藥的體內(nèi)外作用
3、及其機制。
一系列的體外實驗表明氟維斯群可以明顯增強阿霉素和紫杉醇對雌激素受體陰性多藥耐藥細胞株Bats-72、Bads-200和KBv200的細胞毒性,且呈劑量正相關。與其他P-gp調(diào)節(jié)劑相比,氟維斯群的體外逆轉(zhuǎn)效能與維拉帕米相近,比他莫昔芬有效。同時氟維斯群能增強阿霉素誘導的Bats-72和Bads-200細胞的細胞凋亡、G2/M細胞周期阻滯以及cyclin B1蛋白表達水平。蛋白印跡檢測證實單獨處理或聯(lián)合使用阿霉素和
4、氟維斯群均不會改變P-gp的表達水平。共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)氟維斯群增加Bats-72和Bads-200細胞內(nèi)阿霉素的聚積和滯留。這提示氟維斯群的逆轉(zhuǎn)作用不是通過下調(diào)P-gp的表達水平實現(xiàn),而主要歸因于抑制P-gp介導的藥物外排。氟維斯群不僅可以促使阿霉素在Bats-72和Bads-200細胞內(nèi)聚積還能促使阿霉素進入細胞核,表明氟維斯群還能促使阿霉素到達細胞核靶點位置,這可能是氟維斯群逆轉(zhuǎn)阿霉素耐藥的另一種潛在機制。P-gp的APT酶檢測
5、發(fā)現(xiàn)氟維斯群能刺激APT酶的活性,證實氟維斯群是作為P-gp的轉(zhuǎn)運底物從而抑制P-gp藥物外排泵作用。體內(nèi)Bats-72移植瘤實驗進一步表明聯(lián)合使用氟維斯群可以增強紫杉醇的抗腫瘤效果,這提示氟維斯群具備較好的體內(nèi)逆轉(zhuǎn)效能。以上結果說明氟維斯群是一種有效的選擇性P-gp調(diào)節(jié)劑,能通過抑制P-gp外排泵作用顯著逆轉(zhuǎn)P-gp介導的多藥耐藥,且同雌激素受體表達與否無關。因此氟維斯群不僅僅能調(diào)節(jié)或抑制乳腺癌細胞雌激素受體介導的信號通路,還可應用于
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