1、本文根據(jù)新藥設(shè)計(jì)的原則，從分子設(shè)計(jì)入手，通過生物學(xué)分子有機(jī)胺修飾多金屬氧酸鹽，以提高多金屬氧酸鹽的溶解度和藥物活性，合成了具有新穎結(jié)構(gòu)的多釩酸鹽化合物：[NH3(CH2)2NH(CH2)2NH3][V6O14](簡稱LPVO，以下同)和雜多磷釩酸鹽[NH3(CH2)2NH2(CH2)2NH3]4[VⅤ6VⅣ12O42(PO4)]·(PO4)2H2O(簡稱PVPO，以下同)。采用了元素分析、ICP譜、IR譜對它們的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，用X-r

2、ay衍射法測定了它們的晶體結(jié)構(gòu)。分別從藥效學(xué)、毒理學(xué)二個(gè)方面研究了二種化合物體外、體內(nèi)抗腫瘤作用，并從分子水平和細(xì)胞水平上探討了二種化合物抗腫瘤的作用機(jī)理。主要研究內(nèi)容如下： (1)研究了LPVO抗腫瘤作用：體外抑瘤結(jié)果表明，LPVO對人黑色素瘤細(xì)胞(A375)的抑瘤作用最強(qiáng)，抑瘤率達(dá)100％(較低濃度10-5mol/L)，對人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、人肺腺癌細(xì)胞(SPC-A-1)均有顯著的抑瘤作用(較低濃度10-4mol/L

3、)，最高抑瘤率超過90％，與5-氟尿嘧啶(5-Fu)相比，LPVO抑瘤效果高于5-Fu。LPVO對人單核細(xì)胞的藥物毒性低于5-Fu，表明LPVO對人正常細(xì)胞具有較低的毒性作用。急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LPVO藥物的半數(shù)致死量(LD50)為2041.74mg/kg，屬于低毒性藥物。體內(nèi)抑瘤效果表明，LPVO藥物對小鼠肝癌細(xì)胞(Hep-A-22)生長有明顯的抑制作用，最高抑瘤率為51.7％，其抑瘤率高于5-Fu。免疫學(xué)功能檢測結(jié)果表明：LPV

4、O藥物對淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能、NK細(xì)胞殺傷活性等均有不同程度的促進(jìn)作用，說明LPVO具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、提高自身免疫力的作用。作用機(jī)理的初步探討實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LPVO藥物可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，來抑制腫瘤細(xì)胞的生長。 (2)研究了PVPO抗腫瘤作用：體外抑瘤結(jié)果表明，PVPO對人前列腺癌細(xì)胞(PC-3m)、人子宮頸癌細(xì)胞(Hela)的抑瘤作用最強(qiáng)，抑瘤率達(dá)90％以上(較低濃度25μg/L)，對人肝癌細(xì)胞(H7402)、小鼠腹水

5、瘤細(xì)胞(S-180)均有較強(qiáng)的抑瘤作用，最高抑瘤率分別為70.14％、98.59％，對人胃癌細(xì)胞(MGC-803)有一定的抑瘤效果，抑瘤率為61.9％。PVPO對人羊膜細(xì)胞(FC)和小鼠成纖維細(xì)胞(L929)生長均無明顯的毒性作用，反而有較明顯的促細(xì)胞增殖作用，表明PVPO對正常細(xì)胞無明顯的毒性。急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PVPO的半數(shù)致死量(LD50)為2735.27mg/kg，屬于低等毒性化合物。體內(nèi)抑瘤結(jié)果表明，PVPO藥物對小鼠胃癌

6、細(xì)胞(MGC-803)生長有明顯的抑制作用，最高抑瘤率為82.4％，抑瘤率效果明顯高于環(huán)磷酰胺(CYT)。免疫學(xué)功能檢測結(jié)果表明，PVPO對淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能、NK細(xì)胞殺傷活性等均有不同程序的促進(jìn)作用，說明PVPO具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高自身免疫力作用。作用機(jī)理的初步探討實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PVPO可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，來抑制腫瘤細(xì)胞的生長。 (3)應(yīng)用納米技術(shù)，制備了多酸鹽納米粒子和多酸脂質(zhì)體納米粒子，并進(jìn)行了抗腫瘤生物學(xué)效應(yīng)

7、的初步探討。實(shí)驗(yàn)結(jié)果看出：多酸鹽納米粒子和多酸脂質(zhì)體納米粒子，抗腫瘤活性高于多酸鹽的化合物，這可能是由于利用納米技術(shù)將多酸鹽化合物制成納米粒子或納米顆粒懸浮溶液，容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而提高了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的相對濃度，提高了藥物的利用率，使多酸鹽化合物的抗腫瘤活性有很大提高。納米技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用處于萌芽階段，作用機(jī)理還有待于進(jìn)一步深入的研究探討。 (4)建立了轉(zhuǎn)huMUC18基因到裸鼠的動物模型，探討腫瘤轉(zhuǎn)移途徑和機(jī)制，此

8、研究有助于根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移途徑和機(jī)制，設(shè)計(jì)和研究針對腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的多酸藥物；同時(shí)，可應(yīng)用于我們自主合成制備的多酸藥物和多酸納米粒子藥物，研究多酸納米粒子藥物在動物體內(nèi)抗腫瘤的生物學(xué)效應(yīng)和作用機(jī)理。 二種化合物L(fēng)PVO、PVPO分別對人黑色素瘤細(xì)胞(A375)、人前列腺癌細(xì)胞(PC-3m)、人子宮頸癌細(xì)胞(Hela)具有較強(qiáng)抗腫瘤活性和較低的毒性，原料易得，價(jià)格低廉，具有廣闊的應(yīng)用和開發(fā)的前景，目前已申請國家發(fā)明專利，屬具有我國自主知