1、近年2型糖尿病患病率急劇升高，已嚴(yán)重地威脅著人類的健康，其發(fā)病機(jī)制主要是胰島素抵抗(IR)和β細(xì)胞功能的損傷。胰島素抵抗是指外周胰島素敏感組織(主要是肝、脂肪、骨骼肌)對(duì)胰島素誘導(dǎo)葡萄糖攝取利用下降和肝糖輸出增加，導(dǎo)致需要超生理劑量的胰島素才能發(fā)揮作用；β細(xì)胞功能損傷包括β細(xì)胞分泌胰島素的功能和β細(xì)胞數(shù)量的下降。但損傷的具體機(jī)制仍然不清楚。人們發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的庫(kù)欣綜合征病人具有2型糖尿病的特征，其病理生理是過(guò)量的糖皮質(zhì)激素(GCs)可引高胰島

2、素血癥、脂代謝異常、糖耐量異常、高血壓、腹型肥胖，最后可發(fā)展成糖尿病。然而循環(huán)中糖皮質(zhì)激素水平不高成為研究的疑點(diǎn)。目前發(fā)現(xiàn)局部脂肪組織細(xì)胞糖皮質(zhì)激素濃度升高可引起胰島素抵抗，且獨(dú)立于循環(huán)中糖皮質(zhì)激素水平，這主要是具有組織特異性的11β類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)能將循環(huán)中無(wú)活性的糖皮質(zhì)激素代謝產(chǎn)物(11-OXO-corticoid)轉(zhuǎn)化為有活性的糖皮質(zhì)激素(11-OH-corticoid)，進(jìn)行受體前調(diào)解，改變局部激素生物效應(yīng)。

3、11β-HSD1在組織廣泛表達(dá)，包括肝臟、肌肉、脂肪、胰島、大腦、心臟等。流行病學(xué)提示2型糖尿病存在慢性應(yīng)急，推測(cè)過(guò)量的11-OXO-corticoid為11β-HSD1提供底物，造成局部組織糖皮質(zhì)激素水平增高，擴(kuò)大激素效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素主要作用是對(duì)抗胰島素外周作用，促進(jìn)肝糖異生，直接抑制胰島素分泌，并參與細(xì)胞分化、組織發(fā)育和器官成熟，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。因而假設(shè)在某種遺傳和環(huán)境因素的影響下，胰島及其外周組織11β-HSD1過(guò)表達(dá)

4、，造成胰島β細(xì)胞慢性損傷和胰島素抵抗。目的1.探討2型糖尿病中胰島11β類固醇脫氫酶1型的表達(dá)及其對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響，以及可能的途徑。2.11β類固醇脫氫酶1型在2型糖尿病外周組織的表達(dá)(肝臟、肌肉、脂肪)和胰島素抵抗的關(guān)系。結(jié)論STZ和高脂飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞高表達(dá)11β-HSD1，使胰島局部糖皮質(zhì)激素增加，擴(kuò)大激素局部效應(yīng)，抑制胰島β細(xì)胞胰島素分泌，誘導(dǎo)慢性胰島β細(xì)胞凋亡。同時(shí)，外周組織高表達(dá)11β-HSD1，加重

5、胰島素抵抗和血脂紊亂。提示阻止11β-HSD1表達(dá)和活性可能是2型糖尿病的一個(gè)病因治療。 第一部分 2型糖尿病模型大鼠胰島11β-HSD1的表達(dá)與β細(xì)胞功能 目的本實(shí)驗(yàn)旨研究在2型糖尿病大鼠模型中胰島組織特異性11β類固醇脫氫酶1型(11β-hydroxysteroiddehydrogenasetype1，11β-HSD1)表達(dá)對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響。結(jié)論T2DM模型大鼠11β-HSD1在胰島表達(dá)增加，擴(kuò)大局部組

6、織糖皮質(zhì)激素(GCs)效應(yīng)，造成β細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌反應(yīng)下降，胰島素分泌能力降低。 第二部分 11β羥類固醇脫氫酶Ⅰ型在大鼠胰島β細(xì)胞上表達(dá)及其作用 目的探討胰島β細(xì)胞11β羥類固醇脫氫酶Ⅰ型(11β-hydroxysteroiddehydrogenasetype1，11β-HSD1)表達(dá)對(duì)β細(xì)胞功能的影響，以期為臨床治療提供新靶位。結(jié)論大鼠離體胰腺β細(xì)胞在高糖和高FFA環(huán)境中，11β-HSD1過(guò)表達(dá)和

7、活性增加，局部糖皮質(zhì)效應(yīng)加強(qiáng)，糖皮質(zhì)激素直接抑制胰島素分泌和通過(guò)下調(diào)Pdx1使β細(xì)胞功能受損。 第三部分 11β-HSD1在糖尿病大鼠內(nèi)臟脂肪表達(dá)及干預(yù)研究 目的研究糖尿病大鼠內(nèi)臟脂肪細(xì)胞11β羥類固醇脫氫酶(11β-HSD1)的表達(dá)與代謝特性。結(jié)論1.高脂和小劑量STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠內(nèi)臟脂肪11β-HSD1高表達(dá)，伴胰島素抵抗和血脂異常。2.內(nèi)臟脂肪11β-HSD1高表達(dá)可能是2型糖尿病和代謝綜合癥的發(fā)病機(jī)制

8、之一。 第四部分 11β-HSD1在糖尿病大鼠外周組織表達(dá)及干預(yù)研究 目的研究糖尿病大鼠外周組織11β羥類固醇脫氫酶(11β-HSD1)的表達(dá)與代謝特性。結(jié)論1.高脂和小劑量STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠胰島素外周組織11β-HSD1高表達(dá)，伴胰島素抵抗和血脂異常。2.11β-HSD1抑制劑可能成為胰島素抵抗和糖尿病治療的另一個(gè)途徑。 綜述 11β羥－類固醇脫氫酶1與代謝綜合癥 11β羥－類固醇脫