1、學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所提交的學(xué)位是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作和取得的研究成果。本論文中除引文外，所有實(shí)驗(yàn)、數(shù)據(jù)和有關(guān)材料均是真實(shí)的。本論文中除引文和致謝的內(nèi)容外，不包含其他人或其它機(jī)構(gòu)已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的研究成果。其他同志對(duì)本研究所做的貢獻(xiàn)均已在論文中作了聲明并表示了謝意。學(xué)位論文作者簽名：日期：)41。。弘學(xué)位論文使用授權(quán)聲明研究生在校攻讀學(xué)位期間論文工作的知識(shí)產(chǎn)權(quán)單位屬南京師范大學(xué)。學(xué)校有權(quán)保存本學(xué)位論文的電子和紙質(zhì)文

2、檔，可以借閱或上網(wǎng)公布本學(xué)位論文的部分或全部?jī)?nèi)容，可以采用影印、復(fù)印等手段保存、匯編本學(xué)位論文。學(xué)?？梢韵驀?guó)家有關(guān)機(jī)關(guān)或機(jī)構(gòu)送交論文的電子和紙質(zhì)文檔，允許論文被查閱和借閱。(保密論文在解密后遵守此規(guī)定)保密論文注釋?zhuān)罕緦W(xué)位論文屬于保密論文，保密期限為年。學(xué)位論文作者簽名：日期：指導(dǎo)教師簽名：日期：暢川1WJ“未羽卿緲幻叫n口一o7摘要摘要哺乳動(dòng)物的許多生理活動(dòng)具有晝夜節(jié)律性，比如睡眠覺(jué)醒、血壓、血液激素水平以及能量代謝等都呈現(xiàn)出以24小

3、時(shí)為周期的波動(dòng)。這些機(jī)體內(nèi)在的生物節(jié)律是由光線(xiàn)和飲食的周期變化所控制的。哺乳動(dòng)物的生物鐘可分為中樞性和外周性?xún)纱箢?lèi)，中樞性生物鐘位于下丘腦視交叉上核神經(jīng)元(suprachiasmaticnucleus，SCN)內(nèi)，它接受光線(xiàn)刺激并產(chǎn)生主要的時(shí)鐘信號(hào)，通過(guò)體液和神經(jīng)內(nèi)分泌通路傳遞到外周組織，來(lái)協(xié)調(diào)外周生物鐘。通常情況下，這兩大類(lèi)生物鐘的運(yùn)作是同步的，然而飲食行為的改變卻能夠重新設(shè)定外周生物鐘，使之與中樞生物鐘解偶聯(lián)，這說(shuō)明營(yíng)養(yǎng)信號(hào)在調(diào)節(jié)外

4、周性生物鐘中扮演了重要角色。近年來(lái)的研究證實(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)是受到精確節(jié)律控制的。在哺乳動(dòng)物整個(gè)基因組中，大約有10％的基因呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律性表達(dá)，其中很多基因編碼在代謝過(guò)程中起關(guān)鍵作用的酶。更重要的是，嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)的許多代謝活動(dòng)也具有節(jié)律性，例如肝糖異生、膽酸合成以及肝臟的解毒過(guò)程。相反，生物鐘系統(tǒng)中的一些核心調(diào)控因子本身也具有重要的代謝調(diào)控功能。至今，關(guān)于生物鐘和能量代謝過(guò)程的整合機(jī)制遠(yuǎn)未明了。2007年，《自然》雜志上報(bào)道

5、了PGC1a可以整合生物鐘與能量代謝。PGC1a(過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體Y共激活因子1伐)是能量代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，它能夠和RORo【／7(視黃酸相關(guān)的孤兒受體0L／丫)協(xié)同作用，從而在轉(zhuǎn)錄水平上整合外周生物鐘和能量代謝兩大途徑。近期有研究報(bào)道，染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI／SNF家族成員之一—BAF60a，能和PGC1a相互作用，并且它能和PGC1a一起協(xié)同調(diào)節(jié)肝臟的脂代謝。BAF60是SWI／SNF復(fù)合物的一個(gè)亞基，該復(fù)合物能通過(guò)水解

6、ATP獲能來(lái)調(diào)節(jié)核小體和染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。有趣的是，BAF60a在肝臟內(nèi)也呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性表達(dá)。我們?cè)O(shè)想BAF60a可能也參與到生物鐘和能量代謝的整合過(guò)程中去，因此我們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證我們的假說(shuō)。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)BAF60a在肝臟內(nèi)確實(shí)呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性表達(dá)，通過(guò)尾靜脈注射BAF60ashRNA的腺病毒干擾肝臟中BAF60a的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，一些重要的生物鐘和代謝基因的表達(dá)嚴(yán)重受損，并且血液中的一些代謝物的水平發(fā)生明顯改變。在細(xì)胞水平上，當(dāng)B