1、<p><b>　　不排卵與多囊性卵巢</b></p><p>　　Anovulation and the Polycystic Ovary</p><p><b>　　前言</b></p><p>　　不排卵是一個(gè)非常常見(jiàn)的的問(wèn)題，並且可以有不同的臨床表現(xiàn)，包括：無(wú)月經(jīng)、不正常月經(jīng)，以及多毛癥等問(wèn)題。長(zhǎng)期慢性不

2、排卵所衍生的問(wèn)題不外是不孕，以及增加子宮內(nèi)膜癌甚至乳癌的機(jī)會(huì)。另外，新的研究更探討慢性不排卵與血中胰島素增加(hyperinsulinemia)的關(guān)係，進(jìn)而探討血中高胰島素(hyper- insulinemia) 及高男性素(hyperandrogenism) 對(duì)心血管疾病及糖尿病的影響。</p><p>　　不排卵的病理成因Pathogenesis of Anovulation</p><p

3、>　　中樞性的問(wèn)題：下視丘功能不良是常見(jiàn)的原因，例如：壓力、憂(yōu)慮、厭食癥、以及體重的快速減少，都可以影響下視丘正常的性腺激素釋放素的釋出。另一常見(jiàn)的中樞性問(wèn)題就是泌乳素過(guò)高(hyperprolactinemia)，其臨床表現(xiàn)可以從輕度的黃體不足、不排卵、甚至到完全的無(wú)月經(jīng)情形。而Polycystic ovaries 的病人則有較高頻率及幅度的性腺激素釋放素釋出，而造成不排卵的臨床表現(xiàn)。</p><p>　　

4、不正常的迴饋機(jī)轉(zhuǎn)：E2 的值無(wú)法低到可以使FSH上升，使得最初的卵泡無(wú)法生長(zhǎng)，常見(jiàn)情況如：懷孕、甲狀腺或肝功能異常使得E2無(wú)法被代謝、或有性腺外(腎上腺)的地方可合成estrogen；或E2無(wú)法上升到足夠產(chǎn)生正迴饋的作用，使LH surge 的反應(yīng)無(wú)法發(fā)生，例如剛來(lái)初經(jīng)或接近更年期的婦女。</p><p>　　不適當(dāng)局部卵巢的環(huán)境：卵巢局部androgen的濃度會(huì)影響排卵</p><p>

5、　　體重過(guò)重：體內(nèi)脂肪可以將男性素轉(zhuǎn)化成動(dòng)情素(peripheral aromatization)；降低體內(nèi)sex hormone-binding globulin (SHBG) , 使得free E2及free testosterone上升；另外上升的insulin會(huì)使得卵巢stroma 合成更多的androgen。最終都會(huì)造成無(wú)法正常排卵。</p><p>　　多囊性卵巢polycystic ovarian

6、syndrome </p><p><b>　　前言</b></p><p>　　在西元1935年，Stein及Leventhal 發(fā)表一篇論文，描述有七位婦女(其中四位屬於肥胖體型)合併有無(wú)月經(jīng)、多毛癥、及腫脹的多囊性卵巢等癥狀，並且發(fā)表經(jīng)由雙側(cè)卵巢的wedge resection，七位婦女皆可恢復(fù)正常月經(jīng)且有二位順利懷孕。因而，兩位學(xué)者以卵巢的卵鞘太厚，影響卵巢的

7、正常排卵來(lái)解釋多囊性卵巢的現(xiàn)象。事實(shí)上，應(yīng)該避免單用超音波多囊性卵巢的表現(xiàn)來(lái)診斷多囊性卵巢癥候群，應(yīng)該同時(shí)合併有血中胰島素抗性(insulin resistance)增加(或高胰島素血癥hyperinsulinemia)以及高男性素(hyperandrognism)等問(wèn)題才能診斷為多囊性卵巢癥候群。超音波的多囊性卵巢只是一個(gè)長(zhǎng)期無(wú)法正常排卵的一個(gè)表現(xiàn)，既然有許多原因可以造成慢性不排卵，很多情況也都可以形成多囊性卵巢的表徵。8至25%的正

8、常婦女可以在超音波出現(xiàn)多囊性卵巢的表徵，甚至14%服用口服避孕藥的婦女也有此一表現(xiàn)。</p><p><b>　　致病機(jī)轉(zhuǎn)</b></p><p>　　體內(nèi)男性素濃度對(duì)濾泡的影響</p><p>　　( a critical role for the concentration of androgens in the ovarian folli

9、cle)</p><p>　　在早期的濾泡期，LH刺激濾泡的膜細(xì)胞(theca cells)將膽固醇(cholesterol)或黃體素(progesterone)轉(zhuǎn)化成雄性素(androgens)，以便供應(yīng)顆粒細(xì)胞(granulose cells)做為合成動(dòng)情素(estrogens)的原料。過(guò)多的LH會(huì)刺激濾泡的膜細(xì)胞(theca cells)合成過(guò)多的雄性素(androgens) 。當(dāng)雄性素(androgens

10、)在正常低濃度的情形時(shí)，會(huì)促進(jìn)FSH所誘發(fā)的芳香環(huán)轉(zhuǎn)化酶 (FSH-induced acromatase) 的活性，使得動(dòng)情素(estrogens)合成正常；反之，當(dāng)體內(nèi)雄性素(androgens)濃度太高，則顆粒細(xì)胞會(huì)將男性素經(jīng)由5α-reductase 轉(zhuǎn)化成5α-androgens，而5α-androgens會(huì)抑制FSH所誘發(fā)的芳香環(huán)轉(zhuǎn)化酶 (FSH-induced acromatase)，結(jié)果動(dòng)情素合成反而減少，導(dǎo)致濾泡也因而萎

11、縮。</p><p>　　LH 增加 → androstenedione 增加 ┼ testosterone 增加 → → → → </p><p>　　↓↓ ↓ </p><p>　　estrone 增加 SHBG降低→ free testosterone增加</p><p>　　↓↓

12、 ↓ </p><p>　　子宮內(nèi)膜癌增加←free estrodiol 增加 多毛癥、濾泡萎縮 </p><p>　　除此之外，卵巢並不會(huì)合成更多的動(dòng)情素(estrogen)，但是由於經(jīng)由周邊組織將androstenedione轉(zhuǎn)化成estrone的增加，以及testosterone上升造成的sex hormone-binding glob

13、ulin(SHBG)降低引起的free estrodiol增加。使得體內(nèi)的free estrodiol 及estrone上升並且共同迴饋抑制使FSH降低。</p><p>　　由於FSH在PCOS的病人只是被部分抑制，卵巢內(nèi)的濾泡仍可繼續(xù)被刺激生長(zhǎng)，只是無(wú)法達(dá)到完成成熟並排卵的地步。濾泡一般可存活數(shù)月之久，所以卵巢最終將因而形成十?dāng)?shù)顆的濾泡。</p><p>　　另外，濾泡內(nèi)sex hor

14、mone的合成也與體內(nèi)第一型類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor-I, IGF-I)及第一型類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGF-binding protein-I, IGFBP-I)有關(guān)，IGF-I可以加強(qiáng)theca cell合成androgen，而IGFBP-I則可抑制IGF-I的活性。肥胖會(huì)改變體內(nèi)新陳代謝的狀態(tài)，使胰島素的抗性增加(insulin resistance)並且造成高胰島素血癥(hype

15、r- insulinemia)，並且導(dǎo)致IGFBP-I合成降低，IGF-I 上升使androgen合成增加並演變成PCOS的情形。</p><p>　　胰島素抗性(insulin resistance)、高胰島素血癥(hyperinsulinemia)及</p><p>　　高男性素癥(hyperandrogenism)之間的關(guān)係</p><p>　　第一次注意到糖

16、尿病與高男性素之間的關(guān)係，是由1921年Archard及Thiers發(fā)現(xiàn)一位禿頭的糖尿病婦女所開(kāi)始。高男性素(hyperandrogenism)與胰島素抗性(insulin resistance) 也常在皮膚出現(xiàn)黑色棘皮 (acanthosis nigricans)的表現(xiàn)。黑色棘皮 (acanthosis nigricans)是一種灰褐色、棘皮狀的皮膚表現(xiàn)，多表現(xiàn)在頸部、腋下、腹骨溝的皮膚上，是胰島素抗性(insulin resista

17、nce)的一個(gè)臨床表徵。</p><p>　　所謂的胰島素抗性(insulin resistance)指的是在定量的insulin作用下，相對(duì)應(yīng)有的glucose 的反應(yīng)降低。至於會(huì)引起胰島素抗性(insulin resistance)的可能機(jī)轉(zhuǎn)包括：周?chē)M織對(duì)胰島素產(chǎn)生抗性(peripheral target tissue resistance)、胰島素在肝臟的代謝降低(decreased hepatic cl

18、earance)、或是胰臟合成胰島素的敏感性增加(increased pancreatic sensitivity)。目前用來(lái)檢測(cè)高胰島素血癥(hyperinsulinemia)較準(zhǔn)確的方法就是euglycemic clamp technique。合併高胰島素血癥(hyperinsulinemia)及高男性素癥(hyperandrogenism)的情形可以是先天的(congenital)?！盩ype A syndrome”是由insul

19、in receptor gene發(fā)生突變所產(chǎn)生；”Type B syndrome”則是因?qū)nsulin receptor產(chǎn)生autoantibody 所引起。所以目前可以解釋periphe</p><p><b>　　Insulin</b></p><p><b>　　↓</b></p><p>　　insulin re

20、ceptor</p><p><b>　　↓</b></p><p>　　reduced tyrosine autophosphorylation</p><p><b>　　↓</b></p><p>　　glucose transport 降低</p><p>　　高胰島

21、素血癥(hyperinsulinemia)及高男性素癥(hyperandrogenism)不是只發(fā)生在central obesity的病人，瘦子也可發(fā)生。所以，有些人會(huì)將hyperandrogenic的PCOS病人區(qū)分為胖子型及瘦子型。</p><p>　　高胰島素血癥(hyperinsulinemia)究竟是如何造成</p><p>　　高男性素癥(hyperandrogenism)的?

22、</p><p>　　IGF-I本身可以加強(qiáng)theca cell 對(duì)LH的作用，合成更多的androgen。當(dāng)insulin濃度太高，insulin就會(huì)與IGF-I 的type I receptor 結(jié)合，促進(jìn)theca cell 合成更多的androgen。另外，由於過(guò)高的insulin也會(huì)抑制肝臟合成sex hormone binding globulin(SHBG)以及insulin-like growth

23、 factor binding protein-I (IGFBP-I)的合成，在所有的作用下終於造成最後的高男性素癥(hyperandrogenism)。</p><p>　　Insulin increased → → → → → → → → → SHBG合成降低</p><p>　　↓ ↗IGFBP-I合成降低</p>&l

24、t;p>　　與IGF-I 的type I receptor結(jié)合 ↗ ↓</p><p>　　↓ ↗ ↓</p><p>　　加強(qiáng)LH的作用使theca cell 合成更多的androgen→ → free testosterone </p><p>　　及estrodiol 增加 </p

25、><p>　　所以，是否用來(lái)治療糖尿病的藥物也可用來(lái)</p><p>　　治療高男性素癥 (hyperandrogenism) ?</p><p>　　Metformin可以增加insulin的敏感性，並且另有一主要的作用－可以抑制肝臟葡萄糖的再合成(gluconeogenesis)。所以，每天使用metformin 500 mg三次，可降低體內(nèi)insulin的量、LH

26、的值、free testosterone 的濃度。更有一部分的病人可因而順利自然排卵並懷孕。也有人認(rèn)為metformin的作用主要是來(lái)自其降低體重的影響。不論是胖的或是瘦的，只要是合併有高胰島素血癥(hyperinsulinemia)，metformine都可以有作用。只是，並非每一位病人都可以對(duì)metformin有良好的反應(yīng)，必須經(jīng)過(guò)慎重的評(píng)估選擇。</p><p>　　長(zhǎng)期的慢性不排卵究竟會(huì)帶來(lái)什麼影響?&l

27、t;/p><p><b>　　不孕</b></p><p>　　月經(jīng)異常，包括無(wú)月經(jīng)到功能異常的不正常子宮出血</p><p>　　男性化，包括多毛癥(hirsutism)、禿頭及青春痘的產(chǎn)生</p><p>　　增加子宮內(nèi)膜癌(X3倍)甚至乳癌(X3-4倍)的機(jī)會(huì)</p><p>　　增加心血管疾病

28、的危險(xiǎn)</p><p>　　增加糖尿病的發(fā)生機(jī)率 </p><p><b>　　治療的原則與目的</b></p><p>　　治療的方式是依病人的需要不同而給予不同的治療。</p><p>　　如果有不孕的問(wèn)題，則可以給予誘導(dǎo)排卵(medical induction of ovulation)</p>&l

29、t;p>　　如果只有月經(jīng)異常而無(wú)多毛癥的問(wèn)題，則可以每月給予10天的黃體素，可以有效預(yù)防子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。若同時(shí)有避孕的需要，低劑量的口服避孕藥也是很好的選擇。</p><p>　　服用低劑量口服避孕藥較週期性使用黃體素更能帶來(lái)另一好處，就是血脂肪lipid profile的情形也可因而改善。在被androgenized的多囊性卵巢癥候群的婦女，其lipid profile會(huì)表現(xiàn)出較高的血膽固

30、醇(cholesterol)、較高的三酸甘油脂(triglycerides)、較高的LDL-cholesterol 比值及較低的HDL-cholesterol 等的血脂肪表現(xiàn)，並因而增加心血管疾病的機(jī)會(huì)。服用低劑量口服避孕藥因?yàn)榭梢砸种颇行运氐暮铣桑惨蚨纳屏搜褐械难颈憩F(xiàn)。</p><p>　　對(duì)這些婦女治療的最佳方法應(yīng)該是體重的控制(weight loss)。體重控制的目標(biāo)最好是在BMI<27，如

31、此可以達(dá)到正常排卵、正常月經(jīng)並且減少胰島素抗性的問(wèn)題。</p><p>　　至於目前常用來(lái)治療多囊性卵巢的藥物metformin仍舊需要更多的研究來(lái)探討作用機(jī)轉(zhuǎn)。Metformine對(duì)於本身就有內(nèi)科疾病的病人，如：敗血癥、腎功能不全或心臟衰竭，有時(shí)會(huì)造成lactic acidosis(乳酸中毒)，必須小心使用。</p><p>　　總而言之，治療的目的如下：</p><

32、p><b>　　減少體內(nèi)男性素的量</b></p><p>　　預(yù)防子宮內(nèi)膜產(chǎn)生病變</p><p>　　提供正確的生活方式以維持正常的體重</p><p>　　降低體內(nèi)的高胰島素血癥，以預(yù)防心血管疾病及糖尿病的發(fā)生</p><p>　　誘發(fā)排卵以治療不孕問(wèn)題</p><p>　　那些多囊性

33、卵巢的病人應(yīng)接受高胰島素血癥的檢查及追蹤?</p><p><b>　　家族史有糖尿病者</b></p><p>　　有central obesity者。目前認(rèn)為腰圍值比腰臀比值更容易操作且更準(zhǔn)確。一般認(rèn)為如果腰圍大於100公分，則發(fā)生新陳代謝異常的機(jī)會(huì)增加，應(yīng)接受是否有高胰島素血癥的檢測(cè)。</p><p><b>　　合併高男性素癥

34、者</b></p><p>　　目前認(rèn)為在正常的葡萄糖耐受性反應(yīng)下，正常的fasting insulin應(yīng)該是在10－20 U/ml之間。另外也可測(cè)量fasting glucose與insulin的比值，如果比值小於4.5則也診斷有胰島素抗性(insulin resistance)。</p><p>　　在臨床上，則建議所有慢性不排卵且合併有高男性素表現(xiàn)的病人都應(yīng)該接受胰島素抗

35、性(insulin resistance)及葡萄糖耐受性(glucosetolerance)的檢查：</p><p>　　可先檢查fasting的glucose/insulin比值</p><p>　　做75公克的葡萄糖試驗(yàn)，依兩小時(shí)後的血糖值區(qū)分如下：</p><p>　　normal <140 mg/dL</p><p>　

36、　impaired140－199 mg/dL</p><p>　　NIDDM>200 mg/Dl</p><p>　　至於病人應(yīng)該多久追蹤一次，建議如果一直有肥胖的表現(xiàn)，應(yīng)該至少一年追蹤一次。</p><p><b>　　結(jié)論</b></p><p>　　在以前我們已經(jīng)可以有效地治療多囊性卵巢癥候群