1、醫(yī)療器械的生物學(xué)評價(jià),,講師：XXX培訓(xùn)時(shí)間：201604,目錄1、前言2、組成部分3、生物評價(jià)試驗(yàn)的選擇4、生物學(xué)試驗(yàn)方法5、醫(yī)療耗材的生物學(xué)評價(jià)要求,1前言,近20年來，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療器械在全球范圍內(nèi)發(fā)展迅猛，大量新型的醫(yī)療器械產(chǎn)品廣泛應(yīng)用于臨床。在造福于人類的同時(shí)，因某些產(chǎn)品材質(zhì)選用不當(dāng)，或受各種加工殘留物的影響，也帶來一系列不容忽視的對人體的生物學(xué)危害問題。為了保障醫(yī)療器械在臨床使用的安全有效，臨床前的

2、醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)及評價(jià)方法的全球統(tǒng)一化引起了世界各國政府及生物學(xué)評價(jià)專家的高度重視，為此國際標(biāo)準(zhǔn)化組織于1989年正式成立了ISO/TCl94醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)技術(shù)委員會，并相繼制定頒布了ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)已逐步為世界各國所認(rèn)同并相繼采納,第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)第2部分：動物福利要求第3部分：遺傳毒性、致癌性喝生殖毒性試驗(yàn)第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)第6部分：植入后

3、局部反應(yīng)試驗(yàn)第7部分：環(huán)氧乙烷殘留量第9部分：潛在降解產(chǎn)物的定性與定量框架第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn),組成《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)》的標(biāo)準(zhǔn)序列內(nèi)容主要有,第11部分：全身毒性試驗(yàn)第12部分：樣品制備與參照樣品第13部分：聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性與定量第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量第16部分：降解產(chǎn)物和可溶出物的毒代動力學(xué)研究設(shè)計(jì)第17部分：可瀝濾物允許限量的確立

4、,3生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)的選擇,要考慮的評價(jià)試驗(yàn)（表1）,3生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)的選擇,要考慮的評價(jià)試驗(yàn)（續(xù)表）,3生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)的選擇,要考慮的評價(jià)試驗(yàn)（續(xù)表）,3生物學(xué)評價(jià)試驗(yàn)的選擇,要考慮的評價(jià)試驗(yàn)（續(xù)表）,4 生物學(xué)試驗(yàn)方法,4.1細(xì)胞毒性取 ，按 /mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（37±1）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：含血清MEM培養(yǎng)基，取浸提液按照GB/T16886.5-2003中規(guī)

5、定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.2皮內(nèi)反應(yīng)取 ，按 /mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水和植物油。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.3 皮膚刺激 若樣品不能直接用于試驗(yàn)，則需取 ，按 /mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，

6、浸提介質(zhì)：生理鹽水和植物油。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行,4 生物學(xué)試驗(yàn)方法,4.4 遲發(fā)型超敏反應(yīng)取 ，按 /mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定的最大劑量法試驗(yàn)方法進(jìn)行。注：僅與正常皮膚接觸的產(chǎn)品建議按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定

7、的封閉敷貼試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.5熱原 取 ，按 /mL (具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照GB/T14233.2-2005中規(guī)定的試驗(yàn)方法進(jìn)行4.6與血液相互作用試驗(yàn)4.6.1 血栓形成取 ，按照GB/T16886.4-2003規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.6.2 凝血取 ，按照GB/T1

8、6886.4-2003規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。,4 生物學(xué)試驗(yàn)方法,4.6.3 血小板取 ，按照GB/T16886.4-2003規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.6.4 血液學(xué)取 ，按照GB/T16886.4-2003規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。注：溶血試驗(yàn)需取 ，按5 g樣品加10 mL0.9%氯化鈉溶液比例制備浸提液，按照GB/T14233.2-2005規(guī)定的試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.6.5 補(bǔ)體系統(tǒng)取

9、 ，按照GB/T16886.4-2003規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.7 急性全身毒性取 ，按 /mL (具體參見表1)浸提介質(zhì)（生理鹽水和植物油）的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，取浸提液按照GB/T16886.11-2011規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.8植入試驗(yàn)取 ，按照GB/T16886.6-1997中規(guī)定的試驗(yàn)方法進(jìn)行肌肉/皮下/其他 植入

10、 周、 周和 周（企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)確定植入時(shí)間點(diǎn)）。,4 生物學(xué)試驗(yàn)方法,4.9亞急/亞慢/慢性毒性試驗(yàn)取 ，與試驗(yàn)動物（大鼠）的接觸劑量、接觸方式和接觸周期為 ，按照GB/T16886.11-2011中規(guī)定的試驗(yàn)方法，對樣品進(jìn)行亞急/亞慢/慢性毒性評價(jià)。4.10 眼刺激取 ，按照GB/T16886.10-2005規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.11 口腔刺激 取

11、，按 /mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.12 陰道刺激取 ，按 /mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。,4

12、生物學(xué)試驗(yàn)方法,4.13 陰莖刺激取 ，按 /mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.14 直腸刺激取 ，按 /mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照GB/T

13、16886.10-2005中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.15 遺傳毒性4.15.1 體外哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)取 ，按 /mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照YY/T 0870.3-2013中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。4.15.2 體外哺乳動物染色體畸變試驗(yàn)取 ，按 /mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70

14、±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照YY/T 0870.2-2013中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。,4 生物學(xué)試驗(yàn)方法,4.15.3 細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)取 ，按 /mL(具體參見表1)浸提介質(zhì)的比例，（70±2）℃，（24±2）h制備浸提液，浸提介質(zhì)：生理鹽水。取浸提液按照YY/T 0870.1-2013中規(guī)定試驗(yàn)方法進(jìn)行。,4 生物學(xué)試驗(yàn)方法,表1 標(biāo)準(zhǔn)

15、表面積和浸提液體積,5醫(yī)療耗材生物學(xué)評價(jià)要求,1細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性反應(yīng)應(yīng)不大于 級2皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)樣品與溶劑對照平均記分之差應(yīng)不大于1.03皮膚刺激試驗(yàn)樣品與對照樣品的原發(fā)性刺激指數(shù)應(yīng)小于4遲發(fā)型超敏反應(yīng)按Magnusson和Kligman皮膚致敏的分級標(biāo)準(zhǔn)，對照組和試驗(yàn)組動物反應(yīng)等級應(yīng)不大于15熱原在試驗(yàn)條件下，3只家兔體溫升高均應(yīng)低于0.6℃，并且3只家兔體溫升高總和應(yīng)低于1.3℃，無熱原反應(yīng),5醫(yī)療耗材生物學(xué)評價(jià)要

16、求,6與血液相互作用試驗(yàn)6.1 血栓形成：樣品與對照比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或優(yōu)于對照，如有差異，樣品與對照的百分比在85%-115%之間6.2 凝血：樣品與對照比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或優(yōu)于對照，如有差異，樣品與對照的百分比在85%-115%之間6.3血小板：樣品與對照比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或優(yōu)于對照，如有差異，樣品與對照的百分比在85%-115%之間6.4血液學(xué)：樣品與對照比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或優(yōu)于對照，如有差異，樣品與對照的百分比在85%-115%

17、之間。注：溶血：溶血率小于5%6.5 補(bǔ)體系統(tǒng)：樣品與對照比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或優(yōu)于對照，如有差異，樣品與對照的百分比在85%-115%之間,5醫(yī)療耗材生物學(xué)評價(jià)要求,7急性全身毒性：應(yīng)無急性全身毒性反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組和對照組相比較，應(yīng)無顯著性差異8植入試驗(yàn)：應(yīng)無局部植入反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組和對照組相比較，應(yīng)無顯著性差異9亞急/亞慢/慢性毒性試驗(yàn)：應(yīng)無亞急/亞慢/慢性毒性反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組和對照組相比較，應(yīng)無顯著性差異10眼刺激：在試驗(yàn)條件下

18、，動物試驗(yàn)眼在任何觀察階段應(yīng)呈陰性反應(yīng)11 口腔刺激：應(yīng)無口腔刺激反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組和對照組相比較，應(yīng)無顯著性差異12陰道刺激：應(yīng)無陰道刺激反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組和對照組相比較，應(yīng)無顯著性差異,5醫(yī)療耗材生物學(xué)評價(jià)要求,13 陰莖刺激應(yīng)無陰莖刺激反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組和對照組相比較，應(yīng)無顯著性差異14直腸刺激應(yīng)無直腸刺激反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)組和對照組相比較，應(yīng)無顯著性差異15遺傳毒性15.1 體外哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗(yàn)：在試驗(yàn)條件下，被測樣品浸提液小鼠