1、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移——基礎(chǔ)知識(shí)、臨床實(shí)踐及熱點(diǎn)爭(zhēng)議,東營(yíng)市人民醫(yī)院 山東省立醫(yī)院東營(yíng)醫(yī)院 腫 瘤 科 王 旬 果,內(nèi) 容,概述基礎(chǔ)知識(shí)治療及爭(zhēng)議,概 述,概述,全世界每年約有400萬(wàn)癌痛病人，其中約40%是由骨轉(zhuǎn)移引起的。骨骼是惡性腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，死于乳腺癌、前列腺癌或肺癌的病人尸檢時(shí)85%發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移 骨組織僅此于肺、肝，是癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的第三好發(fā)器官,不同類(lèi)型腫瘤骨轉(zhuǎn)移部位分布,引自：Mundy GR.

2、Bone remodelind and its disorfers.Second edition.1999,6,晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和預(yù)后,,,,溶骨型骨轉(zhuǎn)移更多,成骨型骨轉(zhuǎn)移更多,REFERENCE1-4,1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http://www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176

3、; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.,骨轉(zhuǎn)移相關(guān)基礎(chǔ)知識(shí),骨轉(zhuǎn)移常見(jiàn)癥狀,劇烈骨痛50%-90%病理性骨折10%-52%脊髓壓迫<10%活動(dòng)嚴(yán)重受限高鈣血癥10%-20%,骨細(xì)胞生理學(xué),破骨細(xì)胞前體,,破骨細(xì)胞,活化,增殖,,,,,溶解的骨鹽,消化的有

4、機(jī)質(zhì),H+,蛋白水解酶,成骨細(xì)胞,,占據(jù)吸收空洞,,合成,骨基質(zhì),鈣鹽沉積的骨,,鈣鹽沉積,溶 骨,成 骨,,,,動(dòng)態(tài)平衡,,RANK—RANKL,OPG,H+,,骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機(jī)制,骨質(zhì)破壞吸收增加，修復(fù)下降；高鈣血癥,,,骨組織破壞塌陷、骨折、腫瘤壓迫；高鈣血癥,,,骨轉(zhuǎn)移類(lèi)型,局部癥狀,有惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)a或中晚期惡性腫瘤b,篩檢ECT,確診檢查X平片或CT 或 MR 或PET-CTc 選擇檢查骨活檢,密切

5、觀察定期復(fù)診,骨轉(zhuǎn)移,,,,,,未確診骨轉(zhuǎn)移,,治療前評(píng)估及治療,,常規(guī)檢查：全面體檢，血常規(guī)、血生化、血鈣和電解質(zhì)選擇檢查：骨代謝生化指標(biāo),無(wú),,,,ECT(－),,,,,,,,,,,,,,,ECT(+),有,,,,a : 骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)：骨疼痛、活動(dòng)障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及脊神經(jīng)壓迫、高鈣血癥等 b: 中晚期惡性腫瘤及高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤 c. 由于PET－CT檢查費(fèi)用昂貴，因此不推薦作為常規(guī)檢查,惡性腫瘤

6、骨轉(zhuǎn)移診斷,影像學(xué)檢查,骨轉(zhuǎn)移的治療,骨轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法,內(nèi)科治療化療雙膦酸鹽內(nèi)分泌治療藥物止痛地諾單抗降鈣素,放射治療外照射放射性核素,手術(shù)治療假體置換髓內(nèi)針及鋼板螺釘加骨水泥 填充固定,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,內(nèi)科治療化療,若原發(fā)腫瘤對(duì)化療敏感，則 化療可在極短時(shí)間內(nèi)緩解骨 轉(zhuǎn)移所致的疼痛，2-3周后 ECT檢查可發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶明 顯減少，核素濃集變淡 一般主張，無(wú)論原發(fā)腫

7、瘤是 否切除，轉(zhuǎn)移灶是單發(fā)或多 發(fā)，或轉(zhuǎn)移瘤是否切除，均 應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤的病理類(lèi)型 采取聯(lián)合化療,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,內(nèi)科治療雙膦酸鹽,原理 吸附于礦物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)上，干擾破骨細(xì)胞的附著 被破骨細(xì)胞攝取，抑制溶酶體酶及前列腺素等的合成， 致破骨細(xì)胞功能下降 抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子如IL-6、TNF的產(chǎn)生，組 織破骨細(xì)胞的修復(fù) 誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡,作用 以及可預(yù)防和治療骨破壞病變 可預(yù)防高

8、鈣血癥 可緩解疼痛 但對(duì)于改善生存率沒(méi)有貢獻(xiàn),雙膦酸鹽作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段,Adapted from Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer 2002;2:584-593.,,間接抗腫瘤,,直接抗腫瘤,抑制骨吸收,雙膦酸鹽的使用適應(yīng)癥和用藥時(shí)機(jī),Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21

9、(21):4042-57,雙膦酸鹽減少SREs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),,,,,,,,,,,,,口服,口服,靜脈滴注,靜脈滴注,靜脈滴注,帕米膦酸鈉：除脊髓壓迫外，對(duì)所有SRE 均有顯著療效,唑來(lái)膦酸：與帕米膦酸鈉結(jié)果相似，由于觀察時(shí)間短， 外科手術(shù)需要的減少尚未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,依班膦酸鈉：在脊柱骨折、放療需要上均顯示出明顯療效,氯膦酸鈉：對(duì)照研究較少，僅顯示減少骨折的益處；,伊班膦酸鈉：顯示

10、出較好控制和延緩SRE的作用,不同雙膦酸鹽對(duì)SREs的作用,爭(zhēng)議一：用藥時(shí)間,雙膦酸鹽用于乳腺癌等惡性腫瘤患者治療和預(yù)防SREs的臨床研究中，各臨床試驗(yàn)中位用藥時(shí)間為6到18個(gè)月，已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實(shí)踐中推薦用藥時(shí)間可達(dá)2年。,雙膦酸鹽,爭(zhēng)議二：停藥指征,用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)到明確與雙膦酸鹽相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng) 治療過(guò)程中腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命臨床醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益時(shí)需要停藥 但專(zhuān)家組指出，

11、經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征,雙膦酸鹽,爭(zhēng)議三：發(fā)生SREs后是否可換藥預(yù)防再次SREs,如果在應(yīng)用膦酸鹽過(guò)程中發(fā)生了某些特殊的SREs(高鈣、骨手術(shù)、放療)，作為臨床研究的觀察終點(diǎn)會(huì)停止使用該類(lèi)藥物，但臨床實(shí)踐中不應(yīng)停用，應(yīng)該繼續(xù)用藥 如果在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生了SREs，則可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽，但換藥是否獲益還有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)的證實(shí),雙膦酸鹽,爭(zhēng)議四：雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移？,體外研究顯示，雙膦酸鹽具有抗腫瘤

12、作用。研究ZO-FAST1和ABCSG-122提示，使用唑來(lái)膦酸可能明顯降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且也可能具有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用，但有關(guān)雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進(jìn)行中。對(duì)于沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)證據(jù)及出現(xiàn)骨外轉(zhuǎn)移但沒(méi)有骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者，目前均不推薦雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移。目前也不推薦雙膦酸鹽用于預(yù)防骨丟失以外的術(shù)后輔助治療,雙膦酸鹽,爭(zhēng)議五：對(duì)乳腺癌患者CTIBL如何調(diào)整用藥,乳腺癌患者抗腫瘤治療引起骨丟失（CTIBL）ASC

13、O指南: BMD評(píng)分（T-Score） T值-1.0時(shí)不建議使用雙膦酸鹽,雙膦酸鹽,根據(jù)患者骨密度（BMD）檢測(cè)結(jié)果考慮是否使用雙膦酸鹽,所有年齡>65歲的患者，以及60～64歲但具有任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素（包括骨質(zhì)疏松家族史、體重<70 kg、曾發(fā)生過(guò)非創(chuàng)傷性骨折或其他危險(xiǎn)因素）的患者常規(guī)檢查BMD,正在接受AI治療的絕經(jīng)后患者，或正在接受可能導(dǎo)致早期絕經(jīng)治療（化療、卵巢

14、去勢(shì)）的絕經(jīng)前患者都應(yīng)常規(guī)檢查BMD,是一種有獨(dú)特作用機(jī)制的骨吸收抑制劑， 其特異性靶向核因子 κB 受體活化因子配體( receptoractivator of NF-κB ligand，RANKL) ， 抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加 骨密度,,內(nèi)科治療地諾單抗（denosumab）,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,Cost-Effectiveness of Denosumab Versus Zoledronic Acid

15、 in the Management of Skeletal Metastases Secondary to Breast Cancer —— Snedecor SJ, Carter JA, Kaura S, Botteman MF. Pharmerit North America LLC, Bethesda, Ma

16、ryland,J Med Econ. 2012 Mar 27. [Epub ahead of print]Cost-effectiveness of denosumab vs zoledronic acid for prevention of skeletal-related events in patients with solid tumors and bone metastases in the United States —

17、—Stopeck A, Rader M, Henry D, Danese M, Halperin M, Cong Z, Qian Y, Dansey R, Chung K.University of Arizona Cancer Center , Tucson, AZ , USA.,Clin Ther. 2012 May 10. [Epub ahead of print],關(guān)于地諾單抗和唑來(lái)膦酸三項(xiàng)隨機(jī)雙

18、盲研究,Denosumab--隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn),,,,,唑來(lái)膦酸組,,,去勢(shì)抵抗的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者n=1904,,120 mg，皮下注射，聯(lián)合安慰劑靜脈注射,,4 mg，靜脈注射，聯(lián)合安慰劑皮下注射,首要終點(diǎn):首次骨相關(guān)事件,結(jié)果,結(jié)論,關(guān)于地諾單抗的爭(zhēng)議,先前給予唑來(lái)膦酸的患者能否都換用Denosumab？ Denosumab是否對(duì)某些特定群體有更好的臨床獲益？延遲至首次骨相關(guān)事件中位時(shí)間3.6個(gè)月對(duì)患者是否有明

19、顯的臨床意義？,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,內(nèi)科治療內(nèi)分泌治療,,藥物：抗雄激素藥物；抗雌激素藥物；孕激素藥物；LH- RH類(lèi)似物適用腫瘤：前列腺癌、乳腺癌等激素依賴(lài)性腫瘤,,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,內(nèi)科治療藥物止痛,,首選口服,按階梯給藥,按時(shí)給藥,個(gè)體化給藥,注意細(xì)節(jié),骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,內(nèi)科治療降鈣素治療,,通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性．減少破骨細(xì)胞數(shù)量， 從而抑制溶骨作用，激活成骨細(xì)胞，防止骨 鈣丟失而增加骨量，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞釋

20、放 某些介質(zhì)。并且還具有中樞鎮(zhèn)痛作用．臨床上常用的降鈣素為人工合成的鮭魚(yú)降鈣 素注射液(如密鈣息、密骨靈),骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,原理? 抑制或殺死腫瘤細(xì)胞? 使膠原蛋白合成增加? 血管纖維機(jī)制大量產(chǎn)生? 成骨細(xì)胞活性增加而形成新骨,作用放射治療疼痛緩解率 >85%? 疼痛完全消失 約50%? 50%以上疼痛在治療開(kāi)始后1-2周內(nèi)出現(xiàn)緩解? 90%疼痛緩解在3個(gè)月之內(nèi)? 若>6周疼痛仍無(wú)緩解，

21、表示疼痛緩解的機(jī)會(huì)已 非常小,放射治療外照射,體外照射,,,局部或區(qū)域放療，骨轉(zhuǎn)移放射治療的常規(guī)放療方法,（1）用于有骨疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶， 緩解疼痛及恢復(fù)功能,（2）選擇性地用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）,300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，共1次,Click to edit text styles,,,爭(zhēng)議：,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,?,1.骨轉(zhuǎn)移瘤姑息性放療的分割方式,2.復(fù)發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤再次放療時(shí)機(jī)未定,3.放療聯(lián)合其他治療手段,4.球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)或椎體成形術(shù),,單次大劑量放射治療和多次分割高劑量放療的再次放療率分別為11%~42%和0~24%;再次治療的標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持,目前尚無(wú)前瞻性研究證實(shí)其可替代外照射放療治療伴疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移瘤該技術(shù)與外照射放療的最佳搭配方式應(yīng)為如何,RTOG97-14:非椎體骨轉(zhuǎn)移瘤單

23、次大劑量放療或更優(yōu);對(duì)伴疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移瘤者行單次8 Gy大劑量放療尚未發(fā)現(xiàn)有長(zhǎng)期毒副反應(yīng),,椎體轉(zhuǎn)移導(dǎo)致壓縮性骨折行外科治療后，目前的資料尚不能確定術(shù)后最佳的放療劑量，文獻(xiàn)報(bào)道最多的分割方式為30 Gy/10 f。術(shù)后外照射放療不推薦單次大劑量的照射方式。,,,結(jié)論1,結(jié)論2,,,外照射放療是目前治療伴疼痛癥狀骨轉(zhuǎn)移瘤的主要手段,雙膦酸鹽聯(lián)合外照射放療，對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的局部止痛效果更好,,,結(jié)論3,結(jié)論4,,,大量前瞻性隨機(jī)

24、研究證實(shí)單次8 Gy放療的疼痛控制率并不劣于多次分割高劑量放療，且毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)似,再次放療可能是安全有效的，但如果患者的預(yù)期生存期較短則無(wú)此必要,,,結(jié)論5,結(jié)論6,,,伴疼痛癥狀的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤為放射性藥物治療的最合適的適應(yīng)證,有必要開(kāi)展前瞻性研究探討患者是否真正能從球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)或椎體成形術(shù)中獲益，如果存在這樣的患者，該技術(shù)與外照射放療的最佳搭配方式應(yīng)為如何,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,放射治療核素治療,放射性藥物治療,,

25、,,多用于治療伴疼痛癥狀的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤,89SrCl2和153Sm,止痛起效時(shí)間為2~3周，部分緩解率為55%~95%，完全緩解率為5%~20%，平均止痛時(shí)間為3~6個(gè)月。10%~40%的患者出現(xiàn)一過(guò)性的疼痛加劇和骨髓抑制，一般注射藥物8~12周后可恢復(fù)。,尚未被充分使用；尚缺乏更多的針對(duì)局限性骨轉(zhuǎn)移瘤預(yù)防性應(yīng)用放射性藥物的前瞻性研究；放射性藥物聯(lián)合其他藥物（如雙膦酸鹽）及化療藥物治療骨轉(zhuǎn)移瘤的研究也不足。,Click to

26、edit text styles,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,目的? 緩解疼痛? 脊髓減壓? 保存和恢復(fù)神經(jīng)功能?重建脊柱穩(wěn)定性?提高生存質(zhì)量,總體適應(yīng)癥 病理性骨折或?yàn)l臨病理性骨折，估計(jì)生存期 >10W 臟器功能尚可耐受手術(shù)者 脊柱轉(zhuǎn)移灶引發(fā)神經(jīng)癥狀3 個(gè)月 腫瘤復(fù)發(fā)早已根治或廣泛切除；ECT僅發(fā)現(xiàn)單 個(gè)轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)視其與原發(fā)惡性腫瘤一樣處理。,手術(shù)方式,微創(chuàng)手術(shù)經(jīng)皮椎體成形PVP胸腔鏡手術(shù)病灶清除植

27、骨術(shù)人工假體置換術(shù)內(nèi)固定手術(shù),骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,適應(yīng)證 肢體骨病理性骨折 X線顯示>50％骨皮質(zhì)被破壞 股骨轉(zhuǎn)子部位骨缺損超過(guò) 2.5cm 放療后仍有應(yīng)力性持續(xù)性疼痛，且估計(jì) 患者生存期可超過(guò)8周者,肢體骨轉(zhuǎn)移瘤,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,適應(yīng)證骨盆是骨轉(zhuǎn)移瘤的好發(fā)部位，大多數(shù)可 采用非手術(shù)方法治療 當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤累及到髖臼和骶髂關(guān)節(jié)，影響 患者行走時(shí)，則需手術(shù)治療 因骨盆手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，出血多，危險(xiǎn)性 大，只有預(yù)計(jì)患者能

28、存活4個(gè)月以上，才 考慮手術(shù) 對(duì)于髖內(nèi)側(cè)壁缺損，先用骨水泥金屬網(wǎng) 填充缺損區(qū)，然后再安裝髖臼假體 髖臼頂和內(nèi)側(cè)壁完好，髖臼下及前后方 破壞缺損的患者，可采用全髖關(guān)節(jié)置換 術(shù)治療,骨盆轉(zhuǎn)移瘤,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,適應(yīng)證 脊柱不穩(wěn)：X線顯示椎體有壓縮性骨折或中后柱有骨 質(zhì)破壞；CT示骨小梁嚴(yán)重破壞，有壓縮 性骨折傾向 站立和活動(dòng)時(shí)疼痛加重，而不能行走者 疼痛經(jīng)放療后不能緩解者，或放療、化療后復(fù)發(fā)或繼 續(xù)

29、加重者 進(jìn)行性脊髓或神經(jīng)功能受損者 原發(fā)腫瘤不明或組織病理診斷不明，在冰凍活檢的同 時(shí)施行手術(shù)，生存期可超過(guò)6個(gè)月者,脊柱轉(zhuǎn)移瘤,骨轉(zhuǎn)移瘤的治療,,經(jīng)皮椎體成形術(shù),微創(chuàng)治療技術(shù) ：影像學(xué)引導(dǎo)行骨穿刺，然后將骨水泥注入骨轉(zhuǎn)移病灶，可止痛、穩(wěn)定骨折、抑制腫瘤適應(yīng)癥：特別適合溶骨性腫瘤、骨髓瘤等 禁忌癥：病理性骨折片后移、椎管狹窄超過(guò)20%，成骨性惡性腫瘤，腫瘤突入椎管內(nèi)，廣泛椎體、椎弓破壞，尤其是椎體后緣骨皮質(zhì)破壞（注

30、射骨水泥容易外滲，侵犯既遂和神經(jīng)根）,骨轉(zhuǎn)移瘤的其他治療方法,超聲治療,高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)：穿透病變骨，準(zhǔn)確定位 在其內(nèi)形成高能量焦點(diǎn)．通過(guò)高溫、空化效應(yīng)達(dá) 到治療腫瘤的目的 HIFU適用于局限性的轉(zhuǎn)移性骨腫瘤。若有病理性骨折、轉(zhuǎn)移灶靠近重要神經(jīng)血管或距 皮膚<0.5cm及瘤骨周?chē)浗M織巨大，則不可或應(yīng) 慎重選擇,骨轉(zhuǎn)移瘤的其他治療方法,微創(chuàng)介入治療,介入治療對(duì)成骨性骨轉(zhuǎn)移瘤療效好 主要用于上述治療