1、糖尿病的診斷和治療,,糖尿病的流行病學,糖尿病及相關的代謝綜合征正出現世界性的大流行。在中國、印度、南非等過去糖尿病發(fā)病率一直很低的國家也受到了糖尿病的嚴重威脅。2007年ADA報告現有糖尿病病人2.46億，2025年將達到3.8億。每年11月14日為“聯合國糖尿病日”。,糖尿病的定義,胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用缺陷所引起并以慢性高血糖伴碳水化合物、脂肪和蛋白質的代謝障礙為特征的代謝性疾病。糖尿病可造成眼、腎臟、心臟和血管等多種

2、器官的慢性損害、功能障礙以及衰竭。,糖尿病的病因學分型（1997，ADA）,1型糖尿病 （Type 1 diabetes ）2型糖尿病 （Type 2 diabetes ）其他特殊類型糖尿?。∣ther specific types of diabetes） 妊娠期糖尿?。℅estational diabetes mellitus ）,1型糖尿病（β細胞破壞，通常導致胰島素絕對缺乏）,免疫介導糖尿?。赫妓刑悄虿?-10%特發(fā)

3、性糖尿病,2型糖尿?。ǚ秶鷱娘@著的胰島素抵抗伴相對的胰島素缺乏到顯著的胰島素分泌缺陷伴胰島素抵抗）,占所有糖尿病90-95%,其他特殊類型糖尿病,β細胞功能遺傳性缺陷胰島素作用遺傳性缺陷 胰腺外分泌疾病內分泌疾病 藥物或化學品所致 感染 不常見的免疫介導糖尿病其他遺傳綜合征有時伴發(fā)的糖尿病如Wolfram綜合征（尿崩癥、糖尿病、視神經萎縮、耳聾）,妊娠期糖尿病,定義：妊娠期間發(fā)現的任何程度的的葡萄糖耐量減退。,糖尿病的

4、診斷標準（1997，ADA）,有糖尿病癥狀+隨機血漿葡萄糖濃度≥200mg/dl（11.1mmol/L）空腹血漿葡萄糖濃度（FPG）≥126mg/dl（7.0mmol/L）OGTT 2小時的血漿葡萄糖濃度（2hPG）≥200mg/dl（11.1mmol/L）,糖尿病的診斷標準（1997，ADA）,糖尿病診斷有三種可行途徑，但每一種均需在隨后的一天中通過三種方法中的任何一種，對診斷進行進一步證實，除非有明確的高血糖癥狀存在。沒有明確

5、的伴隨有急性代謝失代償的高血糖狀態(tài)存在的情況下。,FPG分類（1997，2003，ADA）,FPG<100mg/dl（5.6mmol/L）=正?？崭寡荈PG≥100mg/dl（5.6mmol/L）并<126mg/dl（7.0mmol/L）=IFG（空腹血糖受損）FPG ≥126mg/dl（7.0mmol/L）=暫定為DM,OGTT 2hPG分類（1997，ADA）,2hPG <140mg/dl（7.8mmol/L

6、）=NGT2hPG≥140mg/dl（7.8mmol/L）并<200mg/dl（11.0mmol/L）=IGT（糖耐量受損）2hPG≥200mg/dl（11.0mmol/L）=暫定為DM,糖尿病前期（Prediabetes）或糖調節(jié)受損（IGR）,介于正常糖穩(wěn)態(tài)和DM之間的代謝狀態(tài)，即糖耐量受損（IGT）和空腹血糖受損（IFG），這兩者具備有進展為DM的高度風險。,急性嚴重代謝紊亂,糖尿病酮癥酸中毒（DKA）高血糖高滲狀態(tài)

7、（HHS）糖尿病乳酸性酸中毒低血糖昏迷,糖尿病并發(fā)癥,感染性并發(fā)癥,皮膚化膿性感染：癤、癰皮膚真菌感染真菌性陰道炎肺結核尿路感染,糖尿病慢性并發(fā)癥,大血管病變 微血管病變 糖尿病腎病糖尿病性視網膜病變其他神經系統(tǒng)并發(fā)癥 糖尿病足其他,大血管病變,2型糖尿病致死致殘主要原因。動脈粥樣硬化的患病率較高，發(fā)病年齡較輕，病情進展也較快。侵犯冠脈、腦動脈、腎動脈和肢體外周動脈，引起冠心病、腦血管病、腎動脈硬化、肢體動

8、脈硬化。下肢動脈病變，表現為下肢疼痛、感覺異常和間歇性跛行（Intermittent claudication），嚴重供血不足可導致肢體壞疽。,糖尿病腎病,常見病史超過10年的患者。1型糖尿病的主要死亡原因。2型糖尿病其嚴重性僅次于心、腦血管疾病。,DN的臨床表現分期（Morgenson）,Ⅰ期：腎體積增大，腎小球入球小動脈擴張，腎血流量增加，GFR明顯↑ 。Ⅱ期：GBM增厚，UAER多正常，可間歇性增高（運動后、應激）。Ⅲ期

9、：早期腎病，出現微量白蛋白尿，UAER持續(xù)在20~200μg/min 或 30~300mg/24h。GFR仍高于正常或正常。Ⅳ期：臨床腎病， 尿白蛋白逐漸增多，UAER>200μg/min 或 >300mg/24h ，相當于尿蛋白總量>0.5g/24小時， GFR下降，可伴有浮腫和高血壓。,DN的臨床表現分期（Morgenson）,Ⅴ期：終末期腎功能衰竭， UAER降低，血肌酐、尿素氮升高，血壓升高。,糖尿病的治療,

10、抗糖尿病藥物的分類,二甲雙胍磺脲類噻唑烷二酮類（TZDs）GLP-1 agonist（胰高糖素樣肽1激動劑）α-糖苷酶抑制劑格列奈類胰淀粉樣肽激動劑（pramlintide）DPP-4 inhibitor胰島素,二甲雙胍,主要作用是減少肝糖輸出并降低空腹血糖。單獨治療能使HbA1C降低 ~1.5%。耐受性良好，最常見的不良反應是胃腸道反應。臨床上二甲雙胍所致的乳酸性酸中毒是十分罕見的（<1例/100000治療患

11、者）。單藥治療通常不會發(fā)生低血糖?？捎糜诳刂铺悄虿∏捌诨颊叩母哐?。與其他降糖藥不同的是，二甲雙胍能夠使體重保持穩(wěn)定或者體重輕度下降。,磺脲類,通過促進胰島素的分泌而實現降糖作用。降糖療效與二甲雙胍相似，能使HbA1C降低~1.5%。主要副作用是低血糖，但出現需要救護、昏迷或抽搐為特征的嚴重低血糖并不常見。這樣的發(fā)作在老年患者中會比較常見。此外，磺脲類治療后體重增加~2kg也是很常見的。這可能會對CVD危險因素產生不利的影響。

12、,噻唑烷二酮類,噻唑烷二酮類（TZDs）是過氧化物酶體增殖物激活受體γ的激動劑，增加了肌肉、脂肪以及肝臟對內源性及外源性胰島素的敏感性（胰島素增敏劑）。單獨治療時，能使HbA1C降低0.5-1.4%。最常見的不良反應是體重增加和體液潴留。TZDs對致動脈粥樣硬化的血脂譜可能有益或無影響，吡格列酮其益處比羅格列酮多。,α-糖苷酶抑制劑,α-糖苷酶抑制劑可減慢多糖在小腸近端的消化速度，主要是降低餐后葡萄糖水平，不會導致低血糖的發(fā)生。

13、降血糖作用比二甲雙胍或磺脲類弱，只能使HbA1C降低0.55-0.8%。因為碳水化合物主要在小腸的遠端吸收，所以服用α-糖苷酶抑制劑不會導致吸收不良或體重減輕；但向結腸輸送的碳水化合物的增加會導致腸道產氣增加以及胃腸道癥狀。,格列奈類,與磺脲類相同，格列奈類也能刺激胰島素分泌（受體上的結合位點不同）。與磺脲類相比，格列奈類在體內循環(huán)的半衰期較短，因此必需更為頻繁地給藥。兩種格列奈類中：瑞格列奈幾乎和二甲雙胍或磺脲類一樣有效，能使

14、HbA1C降低~1.5%。那格列奈在單藥治療或聯合給藥時，降低HbA1C的作用要略弱于瑞格列奈。在增加體重方面，格列奈類和磺脲類的風險相似，但格列奈類發(fā)生低血糖的幾率較低，至少就那格列奈而言，其所導致的低血糖發(fā)生頻率要低于一些磺脲類。,不同抗糖尿病藥物單一治療的作用特點,胰島素--Insulin,“胰島素（insulin）”一詞來源于拉丁語“島（island）”。,胰島素問世,,Banting 和 Best第一只去除胰腺后注射胰島

15、素而存活下來的狗多倫多大學，1922年,ADA，Banting lecture,第1例應用胰島素的糖尿病患者,1922年1月11日，胰島素被應用于第1例糖尿病患者—14歲的男孩Leonard Thompson。Banting等將15ml胰島素注射到他的臀部，使血糖和尿糖輕度下降，但由于胰島素純度太低， 注射部位出現了7.5cm的無菌膿腫。12天后，Thompson再次接受了進一步提純的胰島素，病情發(fā)生了戲劇性變化，24小時內血糖水平從

16、520mg/dl降至120mg/dl，酮尿消失，體力和體重迅速恢復。小Thompson“相對健康”地生活了13年，于27歲時死于肺炎。,偉大的轉折,1923年，瑞典諾貝爾獎委員會將諾貝爾生理學/醫(yī)學獎頒給了Banting和Macleod醫(yī)師。為紀念Banting的巨大貢獻，世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯盟將Banting教授的生日——11月14日定為“世界糖尿病日”。胰島素的發(fā)現改變了糖尿病患者的命運。正是由于胰島素的問世，使得在195

17、6年首個口服降糖藥出現前，胰島素成為挽救2型糖尿病患者生命的唯一選擇。,胰島素制劑的類別根據藥代動力學分,超短效人胰島素類似物短效胰島素中效胰島素長效人胰島素類似物,超短效人胰島素類似物,目前有：賴脯胰島素（lispro）-優(yōu)泌樂門冬胰島素（aspart）-諾和銳,賴脯胰島素、門冬胰島素的氨基酸變化,超短效人胰島素類似物,常規(guī)Ins作為注射制劑時，在溶液中是以六聚體形式存在的。六聚體須解離為雙聚體或單聚體才能夠進入循環(huán)。解離

18、過程需要30-60min決定了常規(guī)Ins的起效時間和作用的曲線。超短效改變了氨基酸后，其分子形成六聚體的親和力減弱。這樣，雖然仍能夠聚集形成六聚體，但當注射到皮下時，這種類似物六聚體比常規(guī)Ins更快的解離為雙聚體和單聚體導致快速的起效和達峰和作用時間更短。,超短效人胰島素類似物,與常規(guī)胰島素比較，超短效能夠更好的控制餐后高血糖、減少潛在低血糖及減少應用常規(guī)胰島素時在兩餐之間常常需要加餐的需求。超短效可以被應用于妊娠，這時控制餐后血糖

19、是主要的，常規(guī)胰島素常常難以達到滿意的效果。（大多數專家都同意賴脯胰島素可安全地用于妊娠婦女）,短效胰島素,胰島素于1921年被發(fā)現并于1922年被用于臨床時，常規(guī)胰島素是當時唯一可以得到的制劑。常規(guī)胰島素最初來自于對動物胰腺進行萃取和純化而來，主要來自牛、豬或牛-豬混合制劑。重組DNA技術產生的常規(guī)胰島素被稱為人常規(guī)胰島素，其氨基酸序列與人胰腺來的胰島素完全一致。人胰島素的起效時間比相應的動物胰島素稍快，作用時間稍短。與動物胰

20、島素制劑相比，人常規(guī)胰島素大大減少了脂肪萎縮、脂肪增生和胰島素過敏。,中效胰島素,目前有：NPH（中性精蛋白鋅胰島素）-1946年中性精蛋白賴脯胰島素（NPL）和中性精蛋白門冬胰島素,中效胰島素,中性精蛋白鋅胰島素（NPH胰島素）或魚精蛋白賴脯胰島素（NPL）和魚精蛋白門冬胰島素的混懸液。這些制劑均減慢了胰島素從皮下組織進入循環(huán)。晚上或睡前NPH 胰島素能夠抑制夜間肝糖的產生使空腹血糖正?；?。,長效人胰島素類似物,目前有：Gla

21、rgine（甘精胰島素，商品名來得時）Detemir,甘精胰島素的氨基酸變化,長效人胰島素類似物 Glargine,甘精胰島素作用時間長，主要是由于甘精胰島素有一等電點，其溶液呈酸性，當被注射至中性的皮下組織時，將會形成微量沉淀，這些微量沉淀在大約24h被逐漸吸收。甘精胰島素由于呈酸性，不能與其他任何胰島素制劑混合，必須分開注射，在同一時間注射時，兩者注射點必須相隔至少數英寸。,長效人胰島素類似物 Glargine,甘精胰島素有

22、相對平坦的作用曲線，維持時間接近24h。每天一次在任何時間使用均可。大多數研究建議每天睡前注射一次甘精。最近一些研究及許多臨床醫(yī)生的觀察顯示許多病例每天早餐時注射一次甘精血糖控制更佳。臨床經驗發(fā)現對于作用24小時的藥物，通常前12h的作用較后12h稍強。有時甘精可以被分成每天2次注射以提供更加平穩(wěn)的的基礎模式。,長效人胰島素類似物 Glargine,不是所有的糖尿病患者每天注射1次的glargine 都能夠達到穩(wěn)定的基礎胰島素濃度

23、。一些學者認為，大約20%的1型糖尿病患者需要每天注射2次glargine 。,預混胰島素,目前有：短效和中效胰島素按各種比例（從90/10到50/50）配成預混制劑。最常用是30R和50R。25%的賴脯胰島素和75%的中性精蛋白賴脯胰島素（NPL）組成的優(yōu)泌樂25。30%的門冬氨酸胰島素和70%的中性精蛋白門冬氨酸胰島素組成的諾和銳30。,預混胰島素,簡單方便，對于視力不佳以及行動不便的老年患者而言，是首選。餐時胰島素與基礎

24、胰島素的劑量調節(jié)困難，不適合1型糖尿病。,人胰島素及其類似物皮下注射時的大致藥代動力學特點,胰島素替代治療一般以餐時胰島素和基礎胰島素的形式,餐時胰島素：滿足進餐需要超短效人胰島素類似物短效胰島素基礎胰島素：抑制肝糖產生，維持FPG正常中效胰島素長效人胰島素類似物,胰島素效率的決定因子Determinants of insulin efficacy,胰島素制劑（insulin preparation）皮下注射點的大?。╯

25、ize of the subcutaneous depot)注射技術（injection technique） 注射部位（site of injection）皮下血流（subcutaneous blood flow）,注射部位Diabetic injection sites,,Injection sites should be rotated. Insulin is absorbed more rapidly when injec

26、ted into the abdomen, as compared to the arms or legs.,注射部位,胰島素作用每天間的變異，一常見原因是隨意更換注射的部位。胰島素腹壁注射吸收最快，大腿及臀部最慢，上臂注射吸收處于中間。在任何部位，胰島素吸收的速度與皮下脂肪的厚度相反。,注射部位,These differences can be useful clinically. 餐前短效或超短效胰島素希望被快速吸收，所以推薦的

27、注射部位為腹壁。胰島素吸收較慢的部位如大腿或臀部可以用于注射睡前中效胰島素以保證胰島素作用時間能夠持續(xù)覆蓋整個夜間。,哪些病人需要胰島素治療以下臨床特征出現提示需要胰島素治療,顯著和不能夠解釋的近期體重下降（不管初始體重）。短期嚴重的癥狀。存在中度到重度的尿酮。,傳統(tǒng)胰島素治療conventional insulin therapy,簡單的胰島素治療方案：如每天1次注射或每天早晚2次注射預混胰島素（短效與NPH）。,強化胰島

28、素治療 intensive insulin therapy,更加復雜的胰島素治療方案：包括基礎胰島素輸注（每天1次或2次的中效或長效胰島素）加上每天3次或更多次的短效或超短效胰島素。用胰島素泵進行CSII。,,強化方案：最初用于1型糖尿病，現在也常常用于2型糖尿病。傳統(tǒng)方案：不可能使1型糖尿病HbA1c達標，當2型糖尿病β細胞功能衰竭時，也不能夠達到理想的血糖控制。,1型糖尿病胰島素治療的原則,"intensive t

29、herapy" is now considered to be standard therapy for management of type 1 diabetes.,1型糖尿病胰島素治療的原則,1型糖尿病通常應采用：基礎-餐時胰島素治療方案（basal-bolus）一日多次的胰島素注射方案（MDI）持續(xù)皮下胰島素輸注方案（CSII）開始胰島素強化治療的選擇取決于醫(yī)生和患者到底更適合采取MDI或CSII。對大多數患者，

30、這兩者的有效性、低血糖發(fā)生的頻率及對生活質量的影響差別很小。所以，采用MDI或CSII很大程度上取決于患者的喜好及其生活方式。,1型糖尿病胰島素的具體用法國外方案1,大多數新診斷的1型糖尿病每天胰島素總量可以從0.2-0.4units/kg/d開始，大多數最終需要0.6-0.7units/kg/d。青少年特別是在青春期，需要的量通常更大。,1型糖尿病胰島素的具體用法國外方案1,總量的50%左右作為基礎量，選每天1次的長效glarg

31、ine or determir（睡前或早上應用）或每天2次的中效NPH（早2/3，睡前1/3）。每天總量的其余部分應用短效及超短效胰島素，分配至每餐前。每餐前的劑量取決與該餐的多少及內容。另外，在早餐前應用NPH的方案，在中餐前就不再需要應用短效及超短效胰島素了。,Multiple daily injections (MDI),R: regular insulin; N: NPH insulin; VRA: any very-rap

32、id-acting analog (lispro, aspart, or glulisine); G: glargine.* In any of regimens 1-3, R can be replaced with a very-rapid-acting analog (lispro, aspart, or glulisine).,1型糖尿病胰島素的具體用法國外方案2,起始總劑量：0.5-0.7unit/kg，如有酮癥劑量更大些

33、。50%基礎量（basal，background），50%沖擊量（bolus，meal），后者根據每餐碳水化和物的含量分配。胰島素調節(jié)1unit胰島素降低10-25mg/dl（0.56-1.4mmol/L）血糖。,2型糖尿病胰島素治療的原則,對大多數2型糖尿病而言，給予基礎替代治療常常足以獲得血糖的良好控制。有些2型糖尿病患者需要給予餐前胰島素（類似于1型糖尿?。ｋm然胰島素可以作為2型糖尿病的初始治療，但更多見的是在應用口服降

34、糖藥物后仍持續(xù)存在高血糖。,2型糖尿病胰島素治療的原則,2型糖尿病使用胰島素治療常常與口服降糖藥一起使用。2型糖尿病可以單獨使用胰島素治療，采用的方式與1型糖尿病患者使用的治療方案類似。,2型糖尿病胰島素的具體用法國外方案1,在口服降糖藥的基礎上，在睡前（10PM）加用NPH or glargine，推薦的劑量是12 units，FBG應該每天監(jiān)測，如果FBG>130 mg/dL（7.2 mmol/L），則每4~10天增加4

35、units，整個劑量遞增的過程需要幾周至數月時間。,2型糖尿病胰島素的具體用法國外方案2,基本胰島素治療方案（Basic Insulin Regimen）高階胰島素治療方案（Advanced Insulin Regimen=basal-bolus）從基礎向高階轉變,2型糖尿病胰島素的具體用法國外方案2 基本胰島素治療方案,每天甘精胰島素+口服藥物開始0.1-0.2units/kg睡前或早晨（推薦10units

36、/d）每4-7天增加劑量2-5units，直至FPG在大約120mg/dl（6.7mmol/L）。每天預混胰島素開始0.3-0.5units/kg（早餐2/3，晚餐1/3）若超短效預混：餐間不需要點心若短效預混：餐間需要點心繼續(xù)口服藥物，通常至少1種胰島素增敏劑,2型糖尿病胰島素的具體用法國外方案2 高階胰島素治療方案,Basal（甘精）+Bolus（超短效）0.3-0.5unit/kg50%基礎量，50%沖擊