1、難治性痛風(fēng)治療的關(guān)鍵 —尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo),皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院陶少平,,,,什么是難治性痛風(fēng),refractory gout： http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00080210?order=51[/iframe] Diagnosed with symptomatic gout refractory to conventional therapy or u

2、nable to tolerate conventional therapy (for example: having one or more tophi and/or having experienced a gout flare within the previous 6 months and/or having chronic, gouty arthritis),什么是難治性痛風(fēng),1、常規(guī)量降尿酸藥難以使血尿酸達(dá)到目標(biāo)濃度2、對(duì)

3、傳統(tǒng)治療沒(méi)有反應(yīng)或者不能耐受3、ULT中出現(xiàn)多次和（或）嚴(yán)重藥物不良事件,何為尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”,尿酸達(dá)標(biāo):非難治性痛風(fēng):＜ 6mg/dl(360umol/L)難治性痛風(fēng): ＜ 4 mg/dl(240umol/L)持續(xù)達(dá)標(biāo):病程越長(zhǎng),痛風(fēng)石越多,所需時(shí)間越長(zhǎng),甚至終身,尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)促進(jìn)痛風(fēng)石溶解,將血尿酸長(zhǎng)期控制在＜6mg/dL的目標(biāo)下，痛風(fēng)石可以溶解。“尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)”是難治性痛風(fēng)防治的關(guān)鍵。,Sherman M, et al,

4、Adv Drug Deliv Res, 2008,血尿酸水平與痛風(fēng)石溶解速度密切相關(guān),研究表明，SUA水平與尿酸結(jié)石溶解速率呈線性負(fù)相關(guān)，將SUA保持在240μmol/L以下痛風(fēng)石溶解速率最快，平均20個(gè)月內(nèi)患者的痛風(fēng)石可完全溶解。,（μmol/L),SUA濃度,痛風(fēng)石溶解速度（mm/月）,Effect of Urate-Lowering Therapy on the Velocity of Size Reduction of Toph

5、i in Chronic Gout Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 47, No. 4, August 15, 2002, pp 356–360 DOI 10.1002/art.10511,痛風(fēng)降尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”現(xiàn)狀令人憂慮,有降尿酸指征，服用過(guò)降血尿酸藥者維持降尿酸超過(guò)半年降尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo),近70％,約20%,不到10%,痛風(fēng)患者亞群

6、,比 例,,,降尿酸藥物治療起點(diǎn)及治療目標(biāo),4,5,6,7,8,,,,,有痛風(fēng)，開(kāi)始治療,有心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病或代謝性疾病，開(kāi)始治療,痛風(fēng)治療目標(biāo),難治性痛風(fēng)治療目標(biāo),單位：mg/dl,初級(jí)治療目標(biāo),,痛風(fēng)患者降尿酸的用藥時(shí)機(jī),用藥時(shí)機(jī)的選擇：1、傳統(tǒng)治療認(rèn)為降尿酸治療應(yīng)在痛風(fēng)急性期平熄兩周后開(kāi)始，從小劑量起始逐漸加量。2、2012版美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)痛風(fēng)指南首次提出：在痛風(fēng)急性發(fā)作期，在有效的抗炎治療開(kāi)始后就可以降尿酸治療。

7、（C級(jí)證據(jù)）,其他指南的建議,臺(tái)灣指引2016：急性發(fā)作期尿酸藥物的使用對(duì)疾病控制并無(wú)益處。日本：痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)如果進(jìn)行降尿酸治療，會(huì)使血清尿酸濃度波動(dòng)，大多會(huì)使痛風(fēng)癥狀加重。2017年英國(guó)風(fēng)濕協(xié)會(huì)痛風(fēng)指南：在急性發(fā)作期間不要停止使用別嘌醇。但又說(shuō)：ULT的起始時(shí)間最好延遲至炎癥消失，因?yàn)榛颊邿o(wú)疼痛時(shí)可以更好討論ULT 。,尿酸“持續(xù)達(dá)標(biāo)”策略之降尿酸藥物,降尿酸藥物種類(lèi),,降尿酸藥物,抑制尿酸生成藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑,,嘌

8、呤類(lèi)：別嘌醇、奧昔嘌醇,非嘌呤類(lèi)：非布司他、topiroxostat,促進(jìn)尿酸排泄藥物,,促尿酸腎臟排泄藥,促尿酸腸道排泄藥：活性炭類(lèi)的吸附劑,,丙磺舒、苯溴馬隆,尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制劑,Arholofenate 、tranilast,促進(jìn)尿酸分解的藥物——尿酸酶,,拉布立布（rasburicase）,普瑞凱希（pegloticase）,降尿酸藥物選用原則,首選哪種降尿酸藥？EULAR 和 ACR 指南推薦首選黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇或

9、非布司他），次選促尿酸排泄藥。而中國(guó)和日本指南推薦抑制生成藥及促尿酸排泄藥均是一線藥。我們認(rèn)為應(yīng)根據(jù)患者尿酸代謝情況來(lái)定，尿酸排泄不良型應(yīng)以促尿酸排泄藥為主，尿酸合成過(guò)多型應(yīng)以抑制尿酸合成為主。,尿酸代謝情況的判斷 尿酸產(chǎn)生過(guò)多 尿酸排泄減少（或?yàn)榛旌闲停?24小時(shí)尿酸排泄

10、 ﹥600mg ﹤ 600mg 隨意尿UA/Cr ﹥1.0 ﹤0.5,苯溴馬隆使用更多,尿酸分類(lèi)：尿酸排泄減少型占多數(shù)副作用低,腎功要求低:僅要求Ccr＜25ml/min,而丙磺舒要求Ccr＞80ml/min藥物相互作用少:僅水

11、楊酸鹽和苯磺唑酮使苯溴馬隆排尿酸減弱 西方由于肝損害風(fēng)險(xiǎn)不使用苯溴馬隆,Ann Rheum Dis, 2009;68:51-56,別嘌醇使用偏少 -超敏反應(yīng),輕者固定性紅斑型麻疹樣紅斑型蕁麻疹型玫瑰糠疹型,別嘌醇的超敏反應(yīng),重者重癥多形紅斑型（SJS）中毒性表皮壞死松解型（TEN）剝脫性皮炎型,中國(guó)痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽(yáng)性率,應(yīng)用PCR測(cè)序分型法(sequencing

12、-based typing，PCR-SBT)對(duì)中國(guó)北方漢族560名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測(cè)結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽(yáng)性率為10.5%，在目前報(bào)道的各種族中僅次于韓國(guó)。,,別嘌呤醇致14例 嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng),,HLA-B*5801,Allopurinol: The most frequent cause of Stevens-Johnson’s syndrome and TEN,PNAS 102: 4134–41

13、39, 2005,,日本國(guó)內(nèi)報(bào)道的Stevens-Johnson綜合征/TEN病例數(shù),TEN，中毒性表皮壞死松解癥,別嘌呤醇,非布司他,topiroxostat,此時(shí)降尿酸藥物的選擇,HLA-B*5801基因檢測(cè),陰性,陽(yáng)性,或,同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→ 高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸的作用； 小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全?！?對(duì)于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好,不同于別嘌呤醇的

14、、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑,還原型XO,氧化型XO,黃嘌呤氧化酶XO,非布司他,(-),(-),別嘌醇,(-),鉬蝶呤中心自氧化,非嘌呤類(lèi)XO抑制劑-非布司他,FOCUS結(jié)果:非布司他長(zhǎng)期隨訪療效和安全性,非布司他治療5年后痛風(fēng)發(fā)作頻率明顯降低,非布司他5年使69%的患者痛風(fēng)石溶解,,Rheumatology,2009,48:188-194,N=用藥患者總數(shù),n=至少發(fā)作1次需治療的患者數(shù),,,,,,,,嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑,[Ima

15、ge Info] www.wizdata.co.kr - Note to customers : This image has been licensed to be used within this PowerPoint template only. You may not extract the image for any other use.,PNP抑制劑-BCX4208,BCX4208（Ulodesine

16、,烏地辛），是一種嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑，通過(guò)抑制尿酸生成來(lái)治療高尿酸血癥。烏地辛與XOI或選擇性黃嘌呤氧化還原酶（XOR）抑制劑相比，能更強(qiáng)地抑制尿酸前體的產(chǎn)生。,腺嘌呤核苷酸,次黃嘌呤核苷酸,黃嘌呤核苷酸,鳥(niǎo)嘌呤核苷酸,腺嘌呤核苷,腺嘌呤脫氨酶,黃嘌呤氧化酶,黃嘌呤核苷,鳥(niǎo)嘌呤核苷,次黃嘌呤,嘌呤腺苷磷酸化酶,黃嘌呤,鳥(niǎo)嘌呤,,腺嘌呤脫氨酶,,,,,,,次黃嘌呤核苷,,,核苷酸酶,核苷酸酶,核苷酸酶,核苷酸酶,嘌呤腺苷

17、磷酸化酶,,,黃嘌呤氧化酶,尿酸,鳥(niǎo)嘌呤脫氨酶,嘌呤腺苷磷酸化酶,—,—,—,—,,尿酸氧化酶,[Image Info] www.wizdata.co.kr - Note to customers : This image has been licensed to be used within this PowerPoint template only. You may not extract the image

18、 for any other use.,尿酸酶（uricase),,,rasburicase和pegloticase,拉布立布（rasburicase），是一種重組尿酸氧化酶，主要用于預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的急性HUA，尤其適用于放療所致的HUA。不過(guò)，使用拉布立布可誘發(fā)抗體生成而使療效下降。普瑞凱希（pegloticase）,是一種聚乙二醇尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風(fēng)，可用于其他藥物療效不佳或存在禁忌癥的成年難治性痛風(fēng)

19、患者。,普瑞凱希的臨床應(yīng)用,新型促尿酸排泄藥,URAT1抑制劑--RDEA-594,RDEA-594（ Lesinurad ）：通過(guò)抑制URAT1受體和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體4（OAT4）的活性，阻斷近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收。突出特點(diǎn)是對(duì)線粒體毒性低，被PPARγ誘導(dǎo)的風(fēng)險(xiǎn)亦較低。無(wú)肝毒性。 Ⅱ期臨床: 療效與別嘌呤醇相當(dāng):服1周和2周后血尿酸降至﹤6mg/dl者分別40%和60%； 對(duì)輕中度腎功不全者有效: 誘發(fā)腎結(jié)石風(fēng)

20、險(xiǎn)極低:無(wú)尿酸過(guò)度排泄 耐受性好:無(wú)嚴(yán)重不良事件,Nat. Rev. heumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.236,Lesinurad Ⅱ期臨床-28周結(jié)果,Vced,別嘌醇,33%,80%,82%,92%,別嘌醇+lesinuard 600mg,別嘌醇+lesinuard 400mg,別嘌醇+lesinuard 200mg,Ann Rheum Dis,2011,63(Suppl0):398,其他的U

21、RAT1抑制劑,如Tranilast,RDEA3170，UR-1102、KUX-1151、RLBN1001、LC350189和AC-201等……其中，有些可抑制URAT1和GLUT9，而GLUT9為更強(qiáng)效的尿酸重吸收蛋白，因此GLUT9抑制劑可能具有更廣泛的臨床意義。,,,嘌呤核苷酸代謝,黃嘌呤,尿酸,胃腸道排泄,腎臟排泄,過(guò)度循環(huán),尿囊素,尿酸氧化酶：拉布立酶、pegloticase,黃嘌呤氧化酶抑制劑：別嘌呤醇、奧昔嘌醇、非

22、布索坦,促尿酸排泄劑：丙磺舒、苯溴馬隆、RDEA594,尿酸尿,尿酸鹽沉淀,痛風(fēng)結(jié)節(jié),炎癥體激活、急性痛風(fēng)發(fā)作,炎癥抑制劑：秋水仙堿、非固醇類(lèi)抗炎藥、類(lèi)固醇、IL-1抑制劑,,,,,,,,,,,,,,,,,抑制,刺激,,,,,,,,,嘌呤腺苷磷酸化酶抑制劑：Uodesine,,愛(ài)西特,,,,難以達(dá)標(biāo)者降尿酸藥物使用方法,一、增加藥物劑量,比如臨床上使用別嘌醇的常規(guī)劑量為300 mg/d。其主要目的是避免致死性過(guò)敏綜合征的發(fā)生。

23、但近來(lái)研究顯示，高劑量別嘌醇療效明顯，劑量增加而不良反應(yīng)并未增加，超過(guò)按內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）調(diào)整量的別嘌醇也是安全有效的。別嘌醇從低劑量（50～100） mg/d起始用藥，而后再逐步增加劑量，但最高劑量為（800～900） mg/d 。在高劑量下，療效明顯增加，而不良反應(yīng)并未增加。同樣，其他降尿酸藥如苯溴馬隆也可。,,,,,,,,,,,,,,,聯(lián)合降尿酸的組合方案,促進(jìn)尿酸排泄藥與抑制尿酸合成藥,非布司他（40~80mg/d）+

24、 RDEA594（600mg/d）﹥ 非布司他,兩種抑制尿酸合成藥間的聯(lián)合,別嘌醇（100~300mg/d） + 嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑BCX4208 （20~80mg/d）﹥別嘌醇,別嘌醇(200~600mg/d)+苯溴馬隆(100 mg/d) / 丙磺舒(0.5g/d) /RDEA594(200~600mg/d) ﹥別嘌醇,,,,,,二、聯(lián)合用藥,,Ann Rheum Dis,2011,63(Suppl0):401,別嘌醇+苯溴馬隆

25、>別嘌醇,別嘌醇與苯溴馬龍聯(lián)合降尿酸的療效,* P<0.05,*,尿酸達(dá)標(biāo)率:別嘌醇 +BCX4208 ﹥ 別嘌醇,Ann Rheum Dis,2011,63(Suppl0):397,BCX4208與別嘌醇聯(lián)合可協(xié)同降低血尿酸,難治性痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎期的藥物使用方法,,難治性痛風(fēng)急性發(fā)作的一線治療藥物主要為NSAID、秋水仙堿和激素，二線藥物為阿片類(lèi)麻醉藥及IL-1拮抗劑?！　《鄶?shù)難治性痛風(fēng)石性痛風(fēng)經(jīng)一線藥物能控制急性發(fā)作

26、。對(duì)于痛風(fēng)急性發(fā)作頻繁的患者，經(jīng)過(guò)上述一線藥物治療仍不緩解或使用一線藥物不能耐受可采用IL-1拮抗劑。研究顯示， IL-1拮抗劑能迅速減輕關(guān)節(jié)發(fā)作帶來(lái)的痛苦，有效促進(jìn)病情緩解，但I(xiàn)L-1拮抗劑昂貴，不能作為普通患者的常規(guī)治療。,,IL-1拮抗劑 Canakinumab與Rilonacept：均可對(duì)痛風(fēng)病人起比較長(zhǎng)效的止痛效果(Canakinumab 28天,Rilonacept一周)。,,有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于常規(guī)藥物治療反應(yīng)不佳的難治性