1、APL治療指南解讀,,瑞金醫(yī)院血液科李軍民2013年5月,,,,,,,,,,,實(shí)驗(yàn)室檢查,骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)(包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)),血常規(guī)、血生化、出凝血檢查,免疫分型,細(xì)胞遺傳學(xué)t(15;17),分子學(xué)檢測：PML-RAR?(或少見的PLZF-RAR?、NuMA-RAR?、NPM-RAR?、Stsb5－RAR?)融合基因、FLT3-ITD基因突變,APL治療指南-實(shí)驗(yàn)室檢查,APL治療指南- 診斷,具有典型的

2、APL細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)典型的APL: 細(xì)胞遺傳學(xué)檢查t(15;17)陽性或分子生物學(xué)檢查PML-RAR?陽性非典型的APL：細(xì)胞遺傳學(xué)檢查為少見的PLZF-RAR?、NuMA-RAR?、NPM-RAR?、Stsb5－RAR?FLT3-ITD基因突變檢測：多數(shù)與高WBC關(guān)聯(lián),APL治療專家共識(shí)修訂背景,1988,2001,現(xiàn)今,,,,,,,化療、ATRA、砷劑（ATO）已經(jīng)成為APL治療的最常見一線藥物,三藥的一線聯(lián)合方案對(duì)初

3、治APL的CR率達(dá)到95%，長期無病生存和總生存率達(dá)到90%,ATO的使用，現(xiàn)國際上沒有統(tǒng)一結(jié)果,引入ATRA,瑞金醫(yī)院采用ATRA- ATO-化療的聯(lián)合方案,鞏固和維持治療存在大量爭議和亟待解決的問題,1988,2001,現(xiàn)今,APL治療指南變遷小結(jié),分層治療：2010年分層治療成為國際APL指南標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療：ATRA聯(lián)合IDA等蒽環(huán)類藥物為1類推薦（國際標(biāo)準(zhǔn)），具有中國特色的 “上海方案”國內(nèi)一線推薦

4、 鞏固治療：自08年起，分層鞏固治療中 Ara-C成為1類推薦 維持治療：09年NCCN下調(diào)了維持治療的推薦等級(jí)，目前還存在爭議

5、 砷劑：從誘導(dǎo)失敗的二線用藥，逐步向誘導(dǎo)、鞏固和維持治療的一線藥物,為什么要按危險(xiǎn)度分層治療,LPA 96 PFS,EFS according to presenting WBC count,高WBC患者復(fù)發(fā)率高,LPA 96_Blood_1999,Joint Study of PETHEMA and

6、　GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,低中高危組分層,目標(biāo)：達(dá)到HCR國際標(biāo)準(zhǔn)方案： ATRA+含蒽環(huán)類藥物的化療方案“上海方案”： ATRA+含蒽環(huán)類藥物的化療方案+ ATO,APL治療指南誘導(dǎo)治療的目標(biāo)和方案,APL治療指南,誘導(dǎo)治療：APL的誘導(dǎo)治療方案主要分為兩類：耐受化療者：根據(jù)誘導(dǎo)前白細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行危險(xiǎn)分層治療 低/中危組（誘導(dǎo)前外周血WBC? 10

7、x109/L ）： 全反式維甲酸(ATRA)+ 去甲氧柔紅霉素(IDA)或柔紅霉素(DNR)+ 三氧化二砷(ATO) 全反式維甲酸(ATRA) + 去甲氧柔紅霉素(IDA)或柔紅霉素(DNR),APL治療指南,誘導(dǎo)治療：APL的誘導(dǎo)治療方案主要分為兩類：耐受化療者：根據(jù)誘導(dǎo)前白細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行危險(xiǎn)分層治療高危組（誘導(dǎo)前外周血白細(xì)胞?10x109/

8、L）: ATRA + ATO + IDA或DNR ATRA + IDA ATRA + DNR ± 阿糖胞苷(Ara-C)2.不能耐受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療者，予ATRA＋ATO治療,以起病白細(xì)胞計(jì)數(shù)(10×109/L) 為預(yù)后指標(biāo),,,,低中危WBC≤10×109/L),,高危WBC>10×109/L,誘導(dǎo)不用Ara-C 減少不

9、良反應(yīng),,,誘導(dǎo)加用Ara-C 減少 復(fù)發(fā),多數(shù)作者認(rèn)為:,APL誘導(dǎo)治療是否加用阿糖胞苷（Ara-C）？,Adès等（ Blood 2008）研究比較了誘導(dǎo)階段ATRA+高劑量去甲氧柔紅霉素（IDA） (LPA99) 方案和ATRA+DNR+ARA-C (APL2000) 兩類方案治療低中危初發(fā)病人（白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10×109/L） 。,APL誘導(dǎo)治療是否加用阿糖胞苷（Ara-C）？,

10、,,ATO用于一線誘導(dǎo)治療,2004年上海瑞金醫(yī)院研究了ATRA和ATO分別作為單藥或結(jié)合誘導(dǎo)初發(fā)APL病人，結(jié)果CR在三組均超過90%,且PML-RAR?在ATRA+ATO組顯著降低。,Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(15):5328-35.,對(duì)誘導(dǎo)治療中不能耐受蒽環(huán)類藥物患者，2011NCCN指南引用此文獻(xiàn)作為重要支持文獻(xiàn),,,ATRA+ATO組更快獲得CR,ATRA+ATO組PML-RAR ?降

11、幅更大,ATRA+ATO 作為初始治療(與傳統(tǒng)治療比較),APL治療指南,誘導(dǎo)治療：*藥物使用劑量（根據(jù)患者具體情況適當(dāng)調(diào)整）： ATRA 20mg/m2/d po至血液學(xué)完全緩解ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液學(xué)完全緩解IDA 8-12mg/ m2/d iv第2, 4, 6,或第 8 天DNR 45-90mg/ m2/d iv第2, 4, 6或第 8 天 Ara-C 150mg/ m

12、2/d iv第1-7天*化療起始時(shí)間：低危組患者可于ATRA誘導(dǎo)72小時(shí)后開始，但高危組患者可考慮與ATRA誘導(dǎo)同時(shí)進(jìn)行,ATRA的誘導(dǎo)分化作用可以維持較長時(shí)間，誘導(dǎo)治療后較早的評(píng)價(jià)骨髓可能不反應(yīng)實(shí)際情況骨髓評(píng)價(jià)一般在第4－6周、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行 HCR后，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程后判斷,APL治療指南--誘導(dǎo)階段評(píng)估,1.ATRA＋蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)失敗者 1.1 ATO再誘導(dǎo)

13、1.2 異基因造血干細(xì)胞移植2.ATRA＋砷劑＋蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)失敗者 2.1 臨床研究 2.2 異基因造血干細(xì)胞移植3.不能耐受化療以ATRA＋砷劑誘導(dǎo)失敗者 3.1 臨床研究 3.2 異基因造血干細(xì)胞移植ATRA的誘導(dǎo)分化作用可以維持較長時(shí)間，誘導(dǎo)治療后較早的評(píng)價(jià)骨髓可能不反應(yīng)實(shí)際情況,APL治療指南--誘導(dǎo)失敗患者的治療,APL治療指南鞏固治療的目標(biāo)和方案,目標(biāo)：達(dá)MCR

14、標(biāo)準(zhǔn)方案：蒽環(huán)類藥物± Ara-C 方案，中劑量Ara-C鞏固治療，高危患者復(fù)發(fā)率顯著降低,APL治療指南,鞏固治療：1.ATRA＋蒽環(huán)類藥物達(dá)完全緩解者 1.1 低/中危組 ATRA + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d x 3d 共2療程 1.2 高危組 ATRA+ IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90

15、mg/m2/d x 3d+ Ara-C 150mg/ m2/d x 7d，共2療程。 ATRA + HHT 4mg/m2/d x 3d + Ara-C 1g/m2 q12h x 3d，1療程。 * 以上每一療程: ATRA 20mg/ m2/d口服14天。,APL治療指南,鞏固治療：2. 不能耐受化療以ATRA＋砷劑達(dá)完全緩解者 予ATRA＋ATO鞏固治療6個(gè)療程。,阿糖胞苷（Ara-C）在鞏固治療中的地位

16、,Adès等（ Blood 2008）研究對(duì)比LPA99 方案和 APL2000兩類方案時(shí)認(rèn)為對(duì)于高危初發(fā)病人（白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L），鞏固治療加入高劑量的Ara-C效果較好 。,,,目前一致認(rèn)為：對(duì)于高危群體，在鞏固治療的使用中大劑量Ara-C可提高療效。,阿糖胞苷（Ara-C）在鞏固治療中的地位,AIDA0493和AIDA2000 分層鞏固結(jié)果,,AIDA-2000 GIMEMA_Blood_201

17、0,AIDA2000在AIDA0493的基礎(chǔ)上，1、在鞏固治療中加用ATRA2、在高危組保留中劑量Ara-C,分層鞏固顯著降低復(fù)發(fā)率（CIR）,所有患者,高危患者,,,AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010,2010年北美協(xié)作組的研究（ C9710）,ATO用于鞏固治療的研究,N=481例No As2O3組=237例，其中低中危=179例，高危=58例As2O3組=244例，其中中低危=189例，高危=55例,C9

18、710不分層分析EFS、DFS,C9710的OS,鞏固治療結(jié)束后MRD檢測及其意義,采用定性或定量PCR方法檢測患者骨髓細(xì)胞的融合基因(主要是PML-RAR?)，證實(shí)是否達(dá)到分子水平緩解。若融合基因陰性者進(jìn)入維持治療階段。融合基因轉(zhuǎn)陽性者，4周內(nèi)復(fù)查核實(shí)，陰性者進(jìn)入維持治療階段；確實(shí)陽性者，按復(fù)發(fā)處理。,APL治療指南維持治療的目標(biāo)和方案,進(jìn)入維持治療的條件：達(dá)MCR目前推薦方案： ATRA+持續(xù)6-mp+MTX（ 2年）

19、“上海方案” ： ATRA/ATO/6-mp+MTX （5輪次）APL治療的目標(biāo)是治愈，ATRA與ATO聯(lián)合似乎更有好處,APL治療指南,維持治療：維持治療建議依據(jù)危險(xiǎn)度分層進(jìn)行。1.低/中危組 ATRA 20mg/m2/d x 14d，間歇14天（第一月） ATO 0.16mg/kg/d x 14d，間歇14天后同等劑量x 14d（第2-3月）完成5個(gè)循環(huán)周期2.高危組

20、ATRA 20mg/m2/d x 14d，間歇14天（第一月） *ATO 0.16mg/kg/d x 14d，間歇14天后同等劑量x 14d（第2-3月） 甲氨喋呤(MTX) 15 mg/m2/w x 4w或者#巰嘌呤(6-MP) 50 mg/m2/d x 2-4W（第3月）。# 完成5個(gè)循環(huán)周期,維持治療—APL 93 Trail,European APL Group experience：APL 93

21、Trail576 newly diagnosed APL patients, with a median follow-up of 10 years,Blood.2010;115:1690-1696,維 持 治 療—AIDA0493 Trail,Blood. 2011;117(18):4716-4725,GIMEMA, AIEOP, and EORTC Cooperative Groups807 newly diagnosed AP

22、L patients, with a median follow-up of 12 years,維 持 治 療,,,French APL93（蒽環(huán)類藥物DNR，2個(gè)鞏固療程）10年隨訪研究顯示：間斷ATRA+持續(xù)6mp+MTX的方案療效佳，降低早期復(fù)發(fā)，而不增加遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。,,AIDA0493（蒽環(huán)類藥物IDA，3個(gè)鞏固療程）12年隨訪研究顯示：低劑量維持治療對(duì)于鞏固治療后PML-RARA陰性的患者沒有任何遠(yuǎn)期優(yōu)勢。,這些不一致的結(jié)論

23、提示：維持治療的療效有賴于先前誘導(dǎo)和鞏固方案的不同。臨床中要綜合具體治療措施并結(jié)合病情以期維持治療最優(yōu)。,是否要進(jìn)行維持治療存在爭議！,APL治療指南,維持治療：*ATO和口服砷劑復(fù)方黃黛片均已獲得SFDA通過治療APL，但目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多來自于三氧化二砷。#6-MP應(yīng)用建議根據(jù)患者肝功能的狀況及肝臟的耐受程度進(jìn)行調(diào)整。2年內(nèi)每3個(gè)月采用PCR方法檢測患者骨髓細(xì)胞的融合基因；融合基因持續(xù)陰性者，繼續(xù)維持治療。融合基

24、因轉(zhuǎn)陽性者，4周內(nèi)復(fù)查核實(shí)。陰性者，繼續(xù)維持治療；確實(shí)陽性者，按復(fù)發(fā)處理。,APL治療指南,維持治療后患者隨訪：完成治療后患者第一年建議每3-6個(gè)月進(jìn)行融合基因監(jiān)測，第二年及以后可漸變?yōu)槊?-12個(gè)月；融合基因持續(xù)陰性者，繼續(xù)觀察。融合基因轉(zhuǎn)陽性者，4周內(nèi)復(fù)查核實(shí)，陰性者進(jìn)入維持治療階段；確實(shí)陽性者，按復(fù)發(fā)處理。對(duì)于長期生存患者應(yīng)關(guān)注治療藥物包括蒽環(huán)類和砷劑的長期毒性反應(yīng)隨訪，包括心臟毒性和第二腫瘤等。,Arsenic as

25、 an old remedy,Hippocrates,SUN Simiao,Hippocrates (460–370 BC) used realgar and orpiment pastes to treat ulcers,SUN Simiao used arsenic pills to treat periodic fever or malaria. LI Shizhen used arsenic to treat many dise

26、ases,Arsenic therapy was introduced to Europe by Avicennes (980–1037 AD) and Paracelsus (1493–1541 AD).,Arsenic in treating chronic myeloid leukemia (CML); discarded in 1930s,三氧化二砷的雙重作用機(jī)制,,砷劑治療復(fù)發(fā)APL的分子生物學(xué)效應(yīng),基線,誘導(dǎo)治療,鞏固治療,

27、維持治療,Zhang XW et al. Science,2010,328:240,As2O3治療APL的直接作用靶點(diǎn)的分子機(jī)理,,ATRA / ATO聯(lián)合作用機(jī)制,Hu J et al.PNAS,2009,106:3342 Wang ZY, Chen Z. Blood,2008,111:2505,三氧化二砷能清除異常干細(xì)胞,Zheng X, Seshire A, Ruster B et al. Arsenic but not

28、all-trans retinoic acid overcomes the aberrant stem cell capacity of PML/RARalpha-positive leukemic stem cells. Haematologica 2007;92:323-331,維甲酸沒有清除PML/RARa+的白血病干細(xì)胞的能力，白血病干細(xì)胞恢復(fù)增殖和自我更新，是臨床的復(fù)發(fā)根源。三氧化二砷而不是維甲酸能清除PML/RARa+的

29、白血病干細(xì)胞的克隆源性。三氧化二砷能摧毀 PML/RARa+ 白血病干細(xì)胞的自我更新潛能。,,誘導(dǎo)緩解和維持治療- 誘導(dǎo)緩解: ATRA 25mg/m2/dAs2O3 0.16mg/kg/d 化療-控制高白 鞏固化療: DA/ID-Ara-C/HA 維持治療：3個(gè)月序貫維持ATRA:25mg/m2/d 15-30天 As2O3: 0.16mg/m2/d 28天 6-mercap

30、topurine (6-MP): 100mg/d ? Methotrexate 15mg/w,砷劑一線應(yīng)用：瑞金醫(yī)院經(jīng)驗(yàn),Hu J, PNAS 2009;106:3342,隨訪資料：80例獲得CR的初發(fā)APL,70月-OS,70月-EFS,Hu J, PNAS 2009;106:3342,ATRA與ATO聯(lián)用 VS. ATRA與AIDA聯(lián)用對(duì)新診斷的非高危APL的療效：意大利-德國合作小組Gimema-SAL-AMLSG完成的III期、

31、前瞻性、隨機(jī)、APL0406研究組間結(jié)果作者：Francesco Lo-Coco, Giuseppe Avvisati, Sonia Maria Orlando等,研究設(shè)計(jì),III期、隨機(jī)、前瞻性APL0406試驗(yàn)合格患者年齡18～71歲，經(jīng)遺傳學(xué)方法確診的新診斷低/中危(WBC≤10x109/L) APL。對(duì)于低中危患者隨機(jī)分配接受MD Anderson小組(Estey等. Blood 2006)曾報(bào)道的ATO+ATRA聯(lián)合治

32、療方案，或采用意大利AIDA2000根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整方案。,R,,,ATRA+ATO,ATRA+Chemo,研究方案,A組患者：ATO 0.15/kg+ATRA 45 mg/m2，每日一次，直至達(dá)到CR，然后每周給藥5天ATO（治療4周，停藥4周），共治療4個(gè)療程，最后接受ATRA治療2周，再停藥2周，共治療7個(gè)療程。 B組患者：標(biāo)準(zhǔn)AIDA（ATRA+伊達(dá)比星）誘導(dǎo)治療，隨后接受以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的3個(gè)療程化療+ATRA鞏固治療

33、，以及低劑量Chemo和ATRA進(jìn)行維持治療。主要研究目的：2年EFS率 次要目的：2年OS率、DFS率、CIR率、分子應(yīng)答和毒性。,研究結(jié)果,入組162例患者，8例患者不合格或與研究方案產(chǎn)生偏差。年齡中位數(shù)為45.3歲（18.7-70.2歲），WBC中位數(shù)為1.50 x 109/L。Sanz’s風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分：低危患者38.2%、中危患者61.8%。基線主要特征（包括年齡、性別、WBC中位數(shù)、Sanz’s評(píng)分）在兩個(gè)治療組間

34、是均衡的?？稍u(píng)價(jià)的154例患者中，其中150 (97.4%)例患者得到CR：A組，75/75 (100%)例患者；B組，75/79 (95%)例患者（P=0.12）。,研究結(jié)果,A組與B組相比OS：98.7% vs. 91.1% (P=0.03)DFS：97% vs. 91.6% (P=0.19)CIR率1.6% vs. 4.3% (P=0.41),非血液學(xué)毒性,Toxicity,ATRA+ATO,ATRA+CHT,P valu

35、e,1.Managed with temporary discontinuation and dose modification of ATO2.Hydroxyurea 500mg qid if WBC≤50K and 1g qid if >50K,研究結(jié)論,對(duì)于新診斷的低/中危APL患者，ATO+ATRA聯(lián)用方案至少在兩年EFS方面不次于ATRA+Chemo方案。ATO+ATRA方案表現(xiàn)出較低的血液學(xué)毒性，在肝臟毒性和QT間

36、期延長等方面可管理此方案可能將成為低/中危APL治療中新的標(biāo)準(zhǔn)方案,一般采用砷劑±ATRA進(jìn)行再誘導(dǎo)治療1.達(dá)二次緩解(細(xì)胞形態(tài)學(xué))者進(jìn)行融合基因檢測。 1.1 融合基因陰性者 1.1.1 行自體造血干細(xì)胞移植； 1.1..2 或砷劑鞏固(不適合移植者)6個(gè)療程。 1.2 融合基因陽性者 1.2.1 異基因造血干細(xì)胞移植

37、； 1.2.2 臨床研究。* 強(qiáng)烈建議二次緩解的患者行鞘內(nèi)注射，從而預(yù)防中樞神經(jīng)的侵犯。2.再誘導(dǎo)未緩解者可加入臨床研究，或行異基因造血干細(xì)胞移植。,APL復(fù)發(fā)患者的治療指南,首次復(fù)發(fā)APL患者的治療,,,融合基因陰性者,達(dá)二次緩解者進(jìn)行融合基因檢測,融合基因陽性者,行自體造血干細(xì)胞移植,砷劑鞏固(不適合移植者) 6個(gè)療程。,臨床研究,異基因造血干細(xì)胞移植,,,,,,,降低毒副作用,,達(dá)到優(yōu)化治療,

38、,,,良好療效,提高耐受性,如何才能做到APL的優(yōu)化治療？,研究方向：,優(yōu)化目標(biāo)：保持療效、降低毒性必須謹(jǐn)慎開展臨床研究：針對(duì)不同危險(xiǎn)因素低危組：化療是否必須- 研究目標(biāo)：誘導(dǎo)、鞏固和維持階段， 砷劑替代化療？高危組：阿糖胞苷必要性？ 研究目標(biāo)：砷劑加入如何降低化療強(qiáng)度如替代阿糖胞苷,863項(xiàng)目APL研究流程圖,誘導(dǎo)治療,鞏固階段,維持治療,,初診APL,隨機(jī),ATRA+ IDA或DNR,低危,中高危,,A

39、TRA+ATO+IDA或DNR,,ATRA+ ATO,ATRA+ATO+IDA或DNR,,ATRA+ IDA或DNR,ATRA+ ATO,ATRA+ATO +IDA或DNR,,ATRA+ID-Ara-C,ATRA+ATO +,,分子CR,分子NR,,ATRA+ As,分子CR,分子NR,,ATRA+ As+MTX,,,退組,,隨機(jī),ATRA+ ATO,,HCR,ATRA+ARA-C+IDA或DNR,ATRA+AR