1、幽門螺桿菌感染的治療研究進(jìn)展,鄄城縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科張德建,幽門螺桿菌,幽門螺桿菌（H.pylori，Hp）是人類常見的感染性疾病之一。據(jù)報(bào)道，在西方國(guó)家普通人群的感染率在20%～50%之間，在發(fā)展中國(guó)家高達(dá)80%。是多種疾病的危險(xiǎn)因素，如胃潰瘍、慢性胃炎、胃腺癌，甚至是黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤等。研究證明根除Hp可降低胃癌風(fēng)險(xiǎn)，增加潰瘍治愈率，目前需聯(lián)合用藥尚可直接根除Hp。臨床上有多種根除方案可供選擇：感染的一線治療包括

2、：標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法[質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）+克拉霉素+阿吳西林/甲硝唑]、鉍劑四聯(lián)療法（PPI+鉍劑+甲硝唑+四環(huán)素）、序貫療法（sequential therapy，SQT：PPI+阿莫西林，其次是PPI+克拉霉素+甲硝唑）和伴同療法（PPI+克拉霉素+阿莫西林＋甲硝唑）等。,幽門螺桿菌,2007年，美國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)院將聯(lián)合克拉霉素的三聯(lián)療法作為既往未接受過克拉霉素治療且無青霉素過敏的人群根除的一

3、線療法。但近幾十年來，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率在大多數(shù)國(guó)家≤80%，在加拿大，克拉霉素耐藥率從1990年的1%上升至2003年的11%，在曾經(jīng)接受過克拉霉素治療的個(gè)體中，其耐藥率甚至有超過60%的報(bào)道?？死顾啬退幙赡苁歉〉闹饕颉aastricht IV共識(shí)報(bào)告在克拉霉素高耐藥地區(qū)（耐藥率超過15%～20%），將含鉍劑和（或）不含鉍的四聯(lián)療法或序貫療法取代標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，而克拉霉素低耐藥地區(qū)亦可將四聯(lián)療法作為一線療法。除了上述方法

4、，高劑量PPI加上阿莫西林或替代抗生素如利福平、呋喃唑酮、左氧氟沙星，也被建議作為一種替代的一線治療。,1 標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的改進(jìn),1.1 四聯(lián)療法隨著標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率的下降，作為一個(gè)補(bǔ)救方案，四聯(lián)療法具有較高的根除成功率，Shaikh等對(duì)175例Hp感染患者進(jìn)行治療，使用符合方案集（per protocol，PP）分析及意向性（intention to treat，ITT）分析對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率：PP=66%

5、（49/74，95%CI：55～76），ITT=62%（49/79，95%CI：51～72）；四聯(lián)療法具有更高的根除率：PP=91%（102/112，95%CI： 84～95），ITT=84%：（102/121，95%CI：77～90）。雖然每經(jīng)一次失敗的根除治療，后續(xù)補(bǔ)救治療的Hp根除成功率就下降，但鉍劑四聯(lián)療法被證明在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療失敗后作為補(bǔ)救方案仍有高根除率（95%）。,1.2 SQT,另一項(xiàng)研究也得出相似的結(jié)論：在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療

6、法及左氧氟沙星三聯(lián)療法治療失敗后，鉍劑四聯(lián)療法的根除率PP及ITT分別為67%、65%對(duì)于那些對(duì)青霉素過敏或曾接受大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的患者中，鉍劑四聯(lián)療法也是首選。當(dāng)然，使用鉍劑四聯(lián)療法有較高的概率發(fā)生不良事件，如惡心、腹瀉、腹痛、黑便、頭暈、頭痛、金屬味等，但因鉍劑在我國(guó)使用廣泛、比較容易獲得，且具有較高的根除率，可作為補(bǔ)救治療方案。值得在臨床推廣。,1.2 SQT,SQT即應(yīng)用PPI+阿莫西林治療5d后，再使用PPI+克拉霉素+甲硝唑

7、治療5d。SQT目前被推薦作為一線根除Hp的替代治療，韓國(guó)一項(xiàng)基于6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）的Meta分析SQT的根除療法是79.4%（ITT）及86.4%（PP），并且，SQT的Hp根除率高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，95%CI：1.403～2.209），其機(jī)制可能是前5d（或7d）使用阿莫西林破壞了細(xì)胞壁上的克拉霉素流出通道，使克拉霉素的作用更有效。,1.2 SQT,國(guó)外通常將SQT作為標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法失敗后的補(bǔ)救療法。但也有研究顯示延長(zhǎng)時(shí)間（1

8、4d）的三聯(lián)療法根除率（82.8%）高于經(jīng)典序貫療法（76.5%）。一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)：SQT與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的Hp根除率無明顯差異，這可能與克拉霉素耐藥率較高有關(guān)。SQT的療程較長(zhǎng)，可能會(huì)降低患者的依從性，且不適用于克拉霉素耐藥率較高的地區(qū)，所以當(dāng)有鉍劑使用的禁忌證時(shí)可考慮使用SQT。,1.3 伴同療法,伴同療法即PPI聯(lián)合阿莫西林、甲硝唑及克拉霉素的療法。一項(xiàng)Meta分析顯示：伴同療法對(duì)根除率高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法。另一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)：伴

9、同療法的根除率（90%），明顯高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法（78%）。Maastricht IV共識(shí)建議在無鉍劑可使用SQT或伴同療法，2種療法的根除率相似。但在克拉霉素與甲硝唑耐藥的地區(qū)則以伴同療法更有優(yōu)勢(shì)。但因伴同療法因包含3種抗生素，在治療失敗后，進(jìn)行補(bǔ)救治療時(shí)抗生素的選擇范圍將減小，故除了克拉霉素及甲硝唑均耐藥的地區(qū)外，不推薦作為首次治療方案，多用于克拉霉素及甲硝唑耐藥率較低的地區(qū)。,1.4高劑量療法,研究發(fā)現(xiàn)，增加PPI和阿莫西林的給藥劑

10、量和（或）給藥頻率后根除率大于90%。阿莫西林對(duì)Hp的殺菌效果被認(rèn)為是時(shí)間依賴性的，因此，增加給藥頻率將會(huì)更有效。其次，當(dāng)胃內(nèi)pH維持在3～6之間時(shí)，可有效抑制的復(fù)制。當(dāng)胃內(nèi)pH超過6時(shí)，Hp將不再?gòu)?fù)制，并對(duì)阿莫西林敏感。Ren等對(duì)117例Hp陽(yáng)性的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，高劑量組給藥劑量為阿莫西林1g、tid及雷貝拉唑20mg、bid，對(duì)照組給予阿莫西林1g、tid及雷貝拉唑10mg、bid，經(jīng)2周的治療后，高劑量組的Hp根除率為89.

11、8%（ITT）、93.0%（PP），明顯高于對(duì)照組：75.9%（ITT）， 80.0%（PP），P＜0.05。,1.4高劑量療法,一項(xiàng)來自美國(guó)的研究顯示，使用埃索美拉 唑40mg、ld+阿莫西林750mg、3d，治療14d后ITT=72.2%，PP=74.2%。Franceschi等回顧性地分析了3種治療方法：①標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法：蘭索拉挫30mg、bid，克拉霉素500mg、bid，阿莫西林1000mg、bid，療程為7d；②高劑量療法：蘭

12、索拉唑30mg、bid，克拉霉素500mg、bid，阿莫西林1000mg、tid，療程為7d；③SQT：蘭索拉唑30mg、bid+阿莫西林1000mg、bid治療5d，蘭索拉唑30mg bid、克拉霉素500mg bid、替硝唑500mg bid治療5d；3種治療方案的根除率分別是：55%、75%、73%，高劑量療法與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與SQT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,1.4高劑量療法,當(dāng)然，也有研究表明大劑量奧美拉唑及阿

13、莫西林的療法并未有效提高根除率，可能是受CYP2C19基因型的影響。大多數(shù)PPI通過CYP2C19酶代謝，因此 CYP2C19基因代謝型的強(qiáng)弱可能影響PPI的代謝。而埃索美拉唑主要通過細(xì)胞色素P450 3 A4酶代謝，可在一定程度上減少CYP2C19基因的影響。另外，除PPI、阿莫西林外，利福平、呋喃唑酮、左氧氟沙星，也被建議作為高劑量治療替,2 聯(lián)合微生物制劑,在標(biāo)準(zhǔn)療法的基礎(chǔ)上加用微生態(tài)制劑（microbial ecological

14、 agent，MEA）可減少不良反應(yīng)，但是否可提高Hp根除率仍有爭(zhēng)議。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合布拉氏酵母菌的三聯(lián)療法比起單純使用三聯(lián)療法，除可提高Hp的根除率（4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，n=915，RR=l.13，95%CI：1.05～1.21），還減輕包括腹瀉在內(nèi)的不良反應(yīng)。趙保民等的研究也說明聯(lián)合益生菌可顯著提高根除率，即使縮短療程后依然有較高的根除率。,2 聯(lián)合微生物制劑,一項(xiàng)針對(duì)85例Hp陽(yáng)性患者的研究在為期1周的三聯(lián)療法（雷貝拉唑20

15、mg bid、克拉霉素500mg bid、替硝唑500mg bid）后，隨機(jī)分為4組，分別給以乳酸桿菌、布拉酵母菌、乳酸桿菌聯(lián)合雙歧桿菌、安慰劑1周，每周填寫有關(guān)癥狀研究的調(diào)査問卷，為期4周，5～7周后復(fù)查感染情況，研究發(fā)現(xiàn)：益生菌組與安慰劑組間的根除率無明顯差異，但所有益生菌組在防止不良反應(yīng)方面較對(duì)照組更有優(yōu)勢(shì)，各益生菌組間的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。聯(lián)合益生菌根除Hp的機(jī)制尚不明確，可能與競(jìng)爭(zhēng)性黏附結(jié)合位點(diǎn)、產(chǎn)生各種物質(zhì)如有機(jī)酸、抑

16、菌肽等抑制或滅活。但也有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合益生菌并不能提高根除率，可能與只有當(dāng)抗生素相對(duì)無效時(shí)，益生菌產(chǎn)生額外效果有關(guān)。在聯(lián)合益生菌方面還具有很大的研究空間，選用益生菌制劑的種類、療程、適應(yīng)證、時(shí)機(jī)等方面需進(jìn)一步研究。,2 聯(lián)合微生物制劑,一項(xiàng)針對(duì)85例Hp陽(yáng)性患者的研究在為期1周的三聯(lián)療法（雷貝拉唑20mg bid、克拉霉素500mg bid、替硝唑500mg bid）后，隨機(jī)分為4組，分別給以乳酸桿菌、布拉酵母菌、乳酸桿菌聯(lián)合雙歧桿菌、安

17、慰劑1周，每周填寫有關(guān)癥狀研究的調(diào)査問卷，為期4周，5～7周后復(fù)查感染情況，研究發(fā)現(xiàn)：益生菌組與安慰劑組間的根除率無明顯差異，但所有益生菌組在防止不良反應(yīng)方面較對(duì)照組更有優(yōu)勢(shì)，各益生菌組間的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。聯(lián)合益生菌根除Hp的機(jī)制尚不明確，可能與競(jìng)爭(zhēng)性黏附結(jié)合位點(diǎn)、產(chǎn)生各種物質(zhì)如有機(jī)酸、抑菌肽等抑制或滅活。但也有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合益生菌并不能提高根除率，可能與只有當(dāng)抗生素相對(duì)無效時(shí)，益生菌產(chǎn)生額外效果有關(guān)。在聯(lián)合益生菌方面還具有很大

18、的研究空間，選用益生菌制劑的種類、療程、適應(yīng)證、時(shí)機(jī)等方面需進(jìn)一步研究。,3 影響Hp根除率的相關(guān)因素,影響Hp根除的幾個(gè)因素主要包括抗生素抗性、地理區(qū)域、患者年齡、吸煙狀況、依從性、治療時(shí)間、細(xì)菌密度、慢性萎縮性胃炎、胃酸濃度、對(duì)PPI的個(gè)體反應(yīng)和CYP2C19基因多態(tài)性的存在。有研究報(bào)道：在單變量分析中，年齡、居住地區(qū)、用藥、胃腸道疾病、合并癥、根除史、PPI、療程及治療依從性與根除率相關(guān)。另外，一些潛在的慢性疾病，如糖尿病、高血壓