1、,,Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/ Florence Consensus Report,Maastricht V共識解讀幽門螺桿菌感染的處理,Gut. 2016 Oct 5 [Epub ahead of print],Maastricht 1 Consensus Report – 1997Maastricht 2 Consensus Rep

2、ort – 2000Maastricht 3 Consensus Report – 2005Maastricht 4 Consensus Report – 2012Maastricht 5 Consensus Report – 2016,29次,,幽門螺桿菌感染處理的馬斯特里赫共識,這期間發(fā)表了《幽門螺桿菌胃炎京東全球共識》，其主要觀點需要重新審視；,,Maastricht-5共識會議召開的背景,過去4年中幽門螺桿菌感染處理

3、最大挑戰(zhàn)是耐藥率顯著增加，需要對推薦的根除方案作調(diào)整；,更多研究顯示了胃癌一級和二級預防的可行性。,適應證/相關性 診斷 治療 預防和公共衛(wèi)生（與胃癌） 幽門螺桿菌和胃微生物群,,Maastricht-5 共識內(nèi)容,,【陳述1】不管有無癥狀和并發(fā)癥，幽門螺桿菌胃炎是一種傳染病。,證據(jù)水平: 高；推薦級別:強,,對《Hp胃炎京都全球共識》的審視,,,【陳述6】在做出可靠的功能性消化不良診斷前，必須排除幽門螺桿菌胃炎。,【陳述5】幽

4、門螺桿菌胃炎是一個獨特疾病，在一些患者中可產(chǎn)生消化不良癥狀。,證據(jù)水平:中等；推薦級別:強,證據(jù)水平:高；推薦級別:高,,對《Hp胃炎京都全球共識》的審視,Sugano K. Gut. 2015;64:1353-67,Stanghellini V, et al. Gastroenterology 2016;150:1380–1392,,對《Hp胃炎京都全球共識》的審視,幽門螺桿菌相關消化不良屬器質(zhì)性消化不良,,幽門螺桿菌根除治療,,Ma

5、nagement of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/ Florence Consensus Report,Gut. 2016 Oct 5 [Epub ahead of print],,,,,,,雅培衛(wèi)星會,,幽門螺桿菌根除率表示法舉例,ITT: intention-to-treat: 意圖治療,PP: per protocol: 按協(xié)議,176例:篩選合格,160例:入

6、選研究,160例: 接受根除治療 （ITT分析）,148例:完成隨訪 （PP分析）,12例拒絕參加4例符合排除標準,4例失訪2例不耐受治療3例不依從治療3例破壞協(xié)議,,137例: 根除,ITT分析根除率分母為所有接受治療者PP分析根除率分母為完成隨訪復查者PP分析根除率 ≥ ITT分析根除率,四聯(lián)療法 × 14天,,,,,Graham DY. Helicobacter. 2007;12:275-

7、8,根除幽門螺桿菌療效分級標準,Maastricht I，II幽門螺桿菌感染處理共識,ITT分析幽門螺桿菌根除率,> 80%,可接受的根除率,Gut. 1997;41:8-13,Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:167-80.,,,細化的療效報告卡,,證據(jù)水平:低；推薦級別:弱,,【陳述1】全球多數(shù)地區(qū)幽門螺桿菌對抗生素的耐藥率在增加中。,【陳述2】當?shù)貐^(qū)克拉霉素耐藥率>15%時，如不進行

8、藥敏試驗，應放棄PPI-克拉霉素三聯(lián)療法。,證據(jù)水平:中等；推薦級別:強,,耐藥率增加，應該放棄三聯(lián)療法,根除幽門螺桿菌存在的困難,幽門螺桿菌對抗生素耐藥率上升,藥物難以透過黏液層 細菌形成生物膜（biofilm） 胃酸的影響,Graham DY. Expert Rev Anti Infect Ther. 2016;14:577-85,,,我國人群中感染的幽門螺桿菌耐藥率,克拉霉素:20-50%甲硝唑:40-65%左氧氟沙星:

9、20-50%阿莫西林:0-5%四環(huán)素:0-5%呋喃唑酮:0-1%利福布丁18%,缺乏權威機構系統(tǒng)監(jiān)測資料總體上很高存在地區(qū)差異,幽門螺桿菌耐藥率,Zhou L, et al. Helicobacter. 2016;21:91-9.,Song Z, et al. Helicobacter. 2016 Jan 25. [in press],Zhou LY, et al. Am J Gastroenterol. 201

10、4;109:535-41,Hong J, et al. J Antimicrob Chemother. 2016 Apr 21（in press）,Thung I，et al. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Feb;43(4):514-33,Bai P, et al. J Dig Dis. 2015;16:464-70,Zhang YX, et al. World J Gastroenterol. 2015;

11、21:2786-92.,Liang X, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:802-7,,,基于個體 藥敏試驗,基 于經(jīng)驗治療,,,根除幽門螺桿菌方案選擇,,根除率,Sugano K. Gut. 2015;64:1353-67,Malfertheiner P. Gut 2012;61:646-664,根除幽門螺桿菌方案選擇原則,Graham. Helicobacter. 2015;

12、20:321-5,Graham DY. Gastroenterology. 2016 May 20. [Epub ahead of print],一組建議的基于藥敏試驗的根除方案,,14天甲硝唑三聯(lián)療法,?,,14天克拉霉素三聯(lián)療法,?,,,,Graham DY. Gastroenterology. 2016 May 20. [Epub ahead of print],克 拉 霉 素 敏 感,克拉霉素耐藥 甲硝唑敏感,克拉霉

13、素耐藥甲硝唑耐藥,減少不必要抗生素應用，三聯(lián)療法比鉍劑四聯(lián)耐受性好。,,【陳述3】 1. 如果已知人群中幽門螺桿菌耐藥率、敏感菌株和耐藥菌株根除率，任何方案的根除率就能夠預測。 2. 盡管人群中抗生素耐藥率低，但個體患者既往應用過任何一種提議的關鍵抗生素將有可能造成抗生素耐藥。 3. 基于藥敏試驗的結果可同時提供人群和個體結果。,證據(jù)水平:低；推薦級別:強,,幽門螺桿菌耐藥率增加的對策,,人群根除

14、率（%）,抗生素耐藥率 (%),評估幽門螺桿菌治療結果的列線圖,幽門螺桿菌根除率%,抗生素耐藥率%,縱坐標：,橫坐標：,Graham DY. Helicobacter. 2016;21:85-90,,,人群根除率（%）,抗生素耐藥率 (%),評估幽門螺桿菌治療結果列線圖,Graham DY. Helicobacter. 2016;21:85-90,,方案根除率 (PP):敏感菌株95%耐藥菌株35%,作圖線,作圖舉例,PPI阿莫西

15、林克拉霉素,,,人 群克拉霉素耐藥率15%,,阿莫西林克拉霉素甲硝唑四環(huán)素呋喃唑酮左氧氟沙星利福布丁鉍劑,抗菌藥物耐藥特性分類,Graham. Helicobacter. 2015;20:321-5,Graham DY. Gastroenterology. 2016 May 20. [Epub ahead of print],克拉霉素左氧氟沙星利福布丁,,Graham DY. Expert Rev Anti I

16、nfect Ther. 2016;14:577-85,增加劑量(1.5-1.6g/d)可克服耐藥,抗菌藥物的作用特點,,,,,,,,,,,,根除幽門螺桿菌的四聯(lián)療法,鉍劑四聯(lián)療法,非鉍劑四聯(lián)療法,四聯(lián)療法,鉍劑PPI四環(huán)素甲硝唑,鉍劑PPI抗生素1抗生素2,PPI抗生素1抗生素2抗生素3,PPI阿莫西林克拉霉素甲硝唑,序貫療法,伴同療法,混合療法,經(jīng)典方案,非經(jīng)典方案,經(jīng)典方案,非經(jīng)典方案,不含鉍劑,含鉍劑,,,

17、Gut. 2012;61:646-64,Graham DY. Expert Rev Anti Infect Ther. 2016;14:577-85,劉文忠等. 中華內(nèi)科雜志 2012:51:832-837.,,經(jīng)典非鉍劑四聯(lián)方案示意圖,,,,,,,,,,,【陳述4】在克拉霉素高耐藥率（>15%）地區(qū), 推薦鉍劑四聯(lián)療法或非鉍劑四聯(lián)伴同療法。在克拉霉素和甲硝唑高雙重耐藥率地區(qū)，推薦鉍劑四聯(lián)方案作為一線療法。,證據(jù)水平:低；推薦級別

18、:強,克拉霉素耐藥率>15%,甲硝唑耐藥率低,克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率低(<15%),克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率高(>15%),PPI+阿莫西林+甲硝唑三聯(lián)療法,鉍劑四聯(lián)療法或非鉍劑伴同療法,含鉍劑四聯(lián)療法,,克拉霉素高耐藥率地區(qū)的一線方案,,Song Z, et al. Helicobacter. 2016 Jan 25. [Epub ahead of print],雙重耐藥影響混合療法根除率,

19、雙重耐藥率34.8%(47/135),,雙重耐藥顯著影響根除率,,,雙重耐藥影響伴同療法根除率,Zhou LY, et al. Helicobacter. 2016;21:91-9.,雙重耐藥率31.4%(83/268),伴同療法10天療程,雙重耐藥顯著影響根除率,,,【陳述6】克拉霉素耐藥降低三聯(lián)療法和序貫療法根除率，甲硝唑耐藥降低序貫療法根除率，克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥降低序貫療法、混合療法和伴同療法根除率。,證據(jù)水平:

20、中等；推薦級別:強,,耐藥對非鉍劑四聯(lián)方案根除率影響,,【陳述7】當現(xiàn)優(yōu)選的非鉍劑四聯(lián)方案是伴同療法，因為研究顯示其克服抗生素耐藥最有效。,證據(jù)水平:中等；推薦級別:強,,耐藥對非鉍劑四聯(lián)方案根除率影響,,,,,非鉍劑四聯(lián)療法推薦的演變,,2016年,2012年,Gut. 2012;61:646-64,非鉍劑四聯(lián),維持根除率 ≥ 90%,序貫療法Sequential Therapy,混合療法Hybrid Therapy,伴同療法

21、Concomitant Therapy,,,,2007年,Fallone CA, et al. Gastroenterology. 2016 Apr 19 [Epub ahead of print],Graham DY. Expert Rev Anti Infect Ther. 2016;14:577-85,,我國大樣本非鉍劑四聯(lián)療法療效總結,Zhou L, et al. Helicobacter. 2016;21:91-9.,Song

22、 Z, et al. Helicobacter. 2016 Jan 25. [in press],Zhou LY, et al. Am J Gastroenterol. 2014;109:535-41,,,< 80%,,,,【陳述5】鉍劑四聯(lián)方案的療程應該延長至14天，除非10天治療在當?shù)乇蛔C明有效。 證據(jù)水平:低；推薦級別:弱,【陳述8】推薦的非鉍劑四聯(lián)方案（伴同療法）的療程是14天，除非10天治療在當?shù)乇?/p>

23、證明有效。 證據(jù)水平:很低；推薦級別:弱,【陳述11】基于PPI-克拉霉素的三聯(lián)療法應延長至14天，除非更短的治療在當?shù)乇蛔C明有效。 證據(jù)水平:中等；推薦級別:強,,推薦的根除幽門螺桿菌治療療程,,,【陳述10】應用高劑量PPI

24、每日2次可增加三聯(lián)療法的根除率。,【陳述9】在克拉霉素低耐藥率地區(qū)，推薦三聯(lián)療法作為一線經(jīng)驗治療。鉍劑四聯(lián)方案作為替代。,證據(jù)水平:低；推薦級別:弱,證據(jù)水平:高；推薦級別:強,,根除方案的推薦,,,,【陳述12】含鉍劑的四聯(lián)療法失敗后，可推薦含氟喹諾酮類藥物的三聯(lián)療法或四聯(lián)療法。在喹諾酮類藥物高耐藥情況下，可選擇鉍劑與其他抗生素或利福布丁組合的方案。,【陳述14】非鉍劑四聯(lián)療法失敗后，推薦經(jīng)典鉍劑四聯(lián)，或含氟喹諾酮類藥物的三聯(lián)或四聯(lián)方

25、案。,證據(jù)水平:很低；推薦級別:弱,【陳述13】PPI-克拉霉素三聯(lián)療法失敗后，推薦經(jīng)典鉍劑四聯(lián)療法或含氟喹諾酮類藥物的三聯(lián)療法或四聯(lián)療法作為二線治療。,證據(jù)水平:很低；推薦級別:弱,證據(jù)水平:很低；推薦級別:弱,,推薦的根除幽門螺桿菌二線方案,,,,,經(jīng)典鉍劑四聯(lián)療法,非鉍劑四聯(lián)療法,PPI-克拉霉素三聯(lián)療法,,推薦的根除幽門螺桿菌二線方案,PPI鉍劑阿莫西林左氧氟沙星,PPI鉍劑阿莫西林左氧氟沙星,PPI鉍劑四環(huán)素

26、甲硝唑,一線方案,一線方案,一線方案,?,?,?,,PPI鉍劑阿莫西林左氧氟沙星,PPI鉍劑阿莫西林左氧氟沙星,PPI鉍劑四環(huán)素甲硝唑,?,?,?,二線方案,二線方案,二線方案,失敗,失敗,失敗,,【陳述15】 二線治療失敗后，推薦行藥敏試驗（培養(yǎng)行敏感試驗或分子學確定耐藥基因型）指導治療。,證據(jù)水平:很低；推薦級別:弱,Sugano K. Gut. 2015;64:1353-67,Malfertheiner P.

27、Gut 2012;61:646-664,Graham. Helicobacter. 2015;20:321-5,Graham DY. Gastroenterology. 2016 May 20. [Epub ahead of print],,推薦的根除幽門螺桿菌三線方案,,,,【陳述16】 一線治療（基于克拉霉素）和二線治療（經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案）治療失敗后，推薦含氟喹諾酮類藥物的方案，在已知氟喹諾酮類藥物高耐藥率地區(qū)，可考慮鉍劑與不同抗生

28、素或利福布丁組合的補救治療。,【陳述18】 一線治療（鉍劑四聯(lián)療法）和二線治療（含氟喹諾酮類藥物方案）治療失敗后，推薦用基于克拉霉素的三聯(lián)或四聯(lián)療法。鉍劑與不同抗生素組合是另外的選擇。,證據(jù)水平:很低；推薦級別:弱,【陳述17】 一線治療（三聯(lián)療法或非鉍劑四聯(lián)療法）和二線治療（含氟喹諾酮類藥物方案）治療失敗后，推薦鉍劑為基礎的四聯(lián)方案。,,推薦的根除幽門螺桿菌三線方案,證據(jù)水平:很低；推薦級別:弱,證據(jù)水平:很低；推薦級別:弱,如果?作

29、為二線，?或?作為三線,如果?或?作為二線，?作為三線,如果?或?作為二線，?作為三線,三線方案,失敗,三線方案,失敗,,推薦的根除幽門螺桿菌三線方案,,,【陳述19】對青霉素過敏的患者，在克拉霉素低耐藥率地區(qū)，用PPI、克拉霉素和甲硝唑組合，在克拉霉素高耐藥率地區(qū)，優(yōu)先鉍劑四聯(lián)療法。,【陳述20】補救方案: 青霉素過敏時，含氟喹諾酮類藥物的方案可作為經(jīng)驗二線補救方案選擇。,證據(jù)水平:很低；推薦級別:弱,證據(jù)水平:很低；推薦級別:弱,,

30、青霉素過敏者推薦的應用方案,,,【陳述9】僅僅某些益生菌已被證明可有效地降低根除幽門螺桿菌治療引起的胃腸道副反應。特定菌株必須基于已顯示的臨床效果選擇。,【陳述10】某些益生菌可能對幽門螺桿菌根除具有益影響。,證據(jù)水平:中等；推薦級別:強,證據(jù)水平:很低；推薦級別:弱,,益生菌作為根除幽門螺桿菌的輔助治療,,益生菌作為根除幽門螺桿菌的輔助治療,產(chǎn)生抗幽門螺桿菌物質(zhì)抑制幽門螺桿菌定植增強胃黏膜屏障免疫調(diào)節(jié)作用,可能的抗幽門螺桿菌機制

31、,Sci Rep. 2016 Mar 21;6:23522,,,益生菌不增加幽門螺桿菌根除率:Meta分析,與安慰劑相比，益生菌不增加標準治療的幽門螺桿菌根除率。,,,Maastricht-5推薦方案與我國推薦方案對比,√,√,√,第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告 （2012年）,幽門螺桿菌學組. 中華內(nèi)科雜志 2012:51:832-837.,Gut. 2016 Oct 5 [Epub ahead of print],奧美拉唑

32、 20 mg bid鉍劑 220 mg bid 克拉霉素 500 mg bid阿莫西林 1000mg bid,,×7d,1009080706050403020100,,,,,50/54,55/55,4/11,11/13,92.5%,100%,36.3%,84.6%,×14d,根 除 率（%）,克拉霉素敏感菌株,克拉霉素耐藥菌株,P< 0.019,,,奧美拉唑 20 mg bid鉍劑

33、220 mg bid 克拉霉素 500 mg bid阿莫西林 1000mg bid,Sun Q, et al. Helicobacter. 2010;15:233-8,標準三聯(lián)加鉍劑14天方案根除率高,克拉霉素耐藥率18.0%,Liao J, et al. Helicobacter. 2013;18:373-7,蘭索拉唑 30 mg bid阿莫西林 1000 mg bid 左氧氟沙星 500 mg qd,,左氧氟沙星三聯(lián)加鉍劑提

34、高耐藥菌株根除率,次枸櫞酸鉍 鉀 220 mg bid 蘭索拉唑 30 mg bid阿莫西林 1000 mg bid 左氧氟沙星 500 mg qd,×14d,1009080706050403020100,,,,,37/38,38/40,6/16,12/17,97%,95%,37.5%,70.5%,×14d,根 除 率（%）,左氧氟沙星敏感菌株,左氧氟沙星耐藥菌株,P=0.047,,,左氧

35、氟沙星耐藥率 30.3%,Ergül B, et al. Helicobacter. 2013;18:454-8,蘭索拉唑 30 mg bid阿莫西林 1000 mg bid克拉霉素 500 mg bid次枸櫞酸鉍 300 mg bid,× 14 d,根除率: 90.7% (88/97),(PP和ITT分析),,標準三聯(lián)加鉍劑方案在國際上得到驗證,Gisbert JP, et al. Aliment Ph

36、armacol Ther. 2015;41:768-75.,埃索美拉唑 40 mg bid阿莫西林 1000mg bid左氧氟沙星 500 mg qd次枸櫞酸鉍 240 mg bid,× 14 days,,左氧氟沙星三聯(lián)加鉍劑得到驗證,作 為補救方案,鉍劑四聯(lián)方案的拓展,第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告,Gut. 2015;64:1715-20,Clin Gastroenterol Hepatol. 20

37、13;11:802-7,World J Gastroenterol. 2015;21:2522-33,可考慮進一步拓展的方案,幽門螺桿菌學組. 中華內(nèi)科雜志 2012:51:832-837.,我們應該推薦何種經(jīng)驗治療方案,?,?,,鉍劑四聯(lián)方案的拓展,Zhang W，et al. Gut. 2015;64:1715-20,枸櫞酸鉍鉀 220 mg bid蘭索拉唑 30 mg bid阿莫西林 1000mg bid甲硝唑

38、 400mg qid,×14d,×14d,甲硝唑耐藥率44.6%克拉霉素耐藥率26.7%,甲硝唑耐藥率44.5%克拉霉素耐藥率26.3%,一線治療,枸櫞酸鉍鉀 220 mg bid蘭索拉唑 30 mg bid阿莫西林 1000mg bid克拉霉素 500mg bid,1009080706050403020100,,,,,96.4%,93.3%,98.6%,根 除 率

39、（%）,76.9%,甲硝唑耐藥,甲硝唑敏感,克拉霉素敏感,克拉霉素耐藥,N=56,N=45,N=74,N=27,Zhang W，et al. Gut. 2015;64:1715-20,,鉍劑四聯(lián)方案的拓展,,甲硝唑組,,克拉霉素組,P=0.001,很大程度上克服了甲硝唑耐藥,一定程度上克服了克拉霉素耐藥,,鉍劑四聯(lián)方案的拓展,Liang X, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:

40、802-7,蘭索拉唑 30mg bid 鉍 劑 220mg bid阿莫西林 1000mg tid四環(huán)素 500mg qid,Lv ZF, et al. World J Gastroenterol. 2015;21:2522-33,阿莫西林聯(lián)合四環(huán)素方案的幽門螺桿菌根除率不低于其他方案。,Meta-analysis: Is combination of tetracycline and amoxicil

41、lin suitable for H. pylori infection?,結 論,Rabeprazole, Minocycline, Amoxicillin, and Bismuth as First-Line and Second-Line Regimens for Helicobacter pylori Eradication.,,鉍劑四聯(lián)方案演變、拓展回顧,,鉍劑PPI四環(huán)素甲硝唑,1995年,2009年,鉍劑PPI阿

42、莫西林克拉霉素,鉍劑PPI四環(huán)素呋喃唑酮,鉍劑PPI阿莫西林呋喃唑酮,鉍劑PPI阿莫西林左氧氟沙星,2013年,鉍劑PPI阿莫西林甲硝唑,鉍劑PPI阿莫西林四環(huán)素,2015年,?,?,?,?,?,?,?,Graham DY, et al. Gastroenterol Clin North Am. 2015;44:537-63,Zhang W，et al. Gut. 2015;64:1715-20,Lian

43、g X, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:802-7,Liao J, et al. Helicobacter. 2013;18:373-7,Sun Q, et al. Helicobacter. 2010;15:233-8,Rabeprazole, Minocycline, Amoxicillin, and Bismuth as First-Line and Second-Line

44、Regimens for Helicobacter pylori Eradication.,,鉍劑增加三聯(lián)療法根除率,The addition of bismuth (ie, 14-day triple therapy plus bismuth) can improve cure rates despite a high prevalence of antimicrobial resistance. The major bismuth

45、effect is to add an additional 30%–40% to the success with resistant infections.,鉍劑在增加三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌治療中的作用,盡管存在高耐藥率，14天三聯(lián)療法加入鉍劑仍能提高根除率。鉍劑的主要作用是對耐藥菌株感染額外地增加30％-40％的根除率。,,,,,,Rabeprazole, Minocycline, Amoxicillin, and Bismuth

46、 as First-Line and Second-Line Regimens for Helicobacter pylori Eradication.,,鉍劑根除幽門螺桿菌治療的不良反應,,,,,,鉍劑四聯(lián)方案的拓展,提議的根除幽門螺桿菌方案流程圖,經(jīng)驗治療鉍劑四聯(lián)1,標 準三聯(lián)療法,基于藥敏試驗治療,經(jīng)驗治療鉍劑四聯(lián)1,經(jīng)驗治療鉍劑四聯(lián)2,基于藥敏試驗治療,基于藥敏試驗治療,經(jīng)驗治療鉍劑四聯(lián)3,幽門螺桿菌感染,經(jīng)驗治

47、療鉍劑四聯(lián)1,既往抗生素應用史幽門螺桿菌根除史,一線治療,二線治療,三線治療,基于藥敏試驗治療的成本-效益比需作評估已知克拉霉素耐藥率<15%地區(qū)可考慮標準三聯(lián)療法,如何經(jīng)驗性選擇鉍劑四聯(lián)方案,上述結果的療程為14天增加甲硝唑劑量至400mg qid可提高療效，但不良反應率相應增加增加呋喃唑酮至0.1 tid可提高療效，但不良反應率相應增加克拉霉素和左氧氟沙星應用原研藥可提高療效，但費用增加,,如何經(jīng)驗性選擇鉍劑四聯(lián)方