1、肥胖相關(guān)性腎小球病的發(fā)病機(jī)制和臨床診治,吳廣禮白求恩國(guó)際和平醫(yī)院腎臟病科北京軍區(qū)腎臟病研究診療中心,肥胖癥的流行病學(xué)肥胖癥的危害肥胖相關(guān)性腎小球病的發(fā)病機(jī)制肥胖相關(guān)性腎小球病的診治小結(jié),主要內(nèi)容,2017年世界腎臟日的主題：腎臟病與肥胖,肥胖和腎臟病的關(guān)系？肥胖可以導(dǎo)致腎臟病嗎？,,肥胖的含義,肥胖癥（obesity）指體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多和（或）分布異常，通常伴有體重增加。世界衛(wèi)生組織(WHO)將肥胖定義為可能導(dǎo)致健康

2、損害的異?；蜻^(guò)多的脂肪堆積。,,1948年WHO提出肥胖癥是一種可影響人類身體健康的慢性疾病。,肥胖的評(píng)估,肥胖癥的評(píng)估包括測(cè)量身體肥胖程度、體脂總量和脂肪分布，其中后者對(duì)預(yù)測(cè)心血管疾病危險(xiǎn)性更為準(zhǔn)確。常用測(cè)量方法：體重指數(shù)（body mass index，BMI）理想體重（ideal body weight，IBW）腰圍或腰/臀比（waist/hip ratio，WHR）CT或MRI其他,,體重指數(shù),1940年，都柏林正式

3、提出用身高/體重比率，來(lái)作為確定肥胖程度的客觀公式。1998年，世界衛(wèi)生組織將體重（千克）除以身高（米）的平方定義為身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）。 BMI是人群中診斷超重和肥胖最有用的衡量標(biāo)準(zhǔn)。但是BMI是一種較為粗略的指標(biāo)，在不同個(gè)體某一BMI水平并總是意味著相同的肥胖水平，尤其是對(duì)肌肉發(fā)達(dá)的個(gè)體。,,WHO 將BMI≧25Kg/m2定義為超重，BMI≧30Kg/m2定義為肥胖。2002年WHO肥胖

4、專家顧問(wèn)組建議亞太地區(qū)相關(guān)疾病危險(xiǎn)因素的界值： ≧25Kg/m2為肥胖， 23.0-24.9Kg/m2為肥胖前期。,,中國(guó)人肥胖診斷BMI和腰圍界值,中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南2003版,* 相關(guān)疾病指高血壓、糖尿病、血脂異常及危險(xiǎn)因素聚集，體重過(guò)低可預(yù)示有其他健康問(wèn)題,,理想體重,理想體重（ideal body weight，IBW）：可測(cè)量身體肥胖程度，但主要用于計(jì)算飲食中熱量和各種營(yíng)養(yǎng)素供應(yīng)量。IBW（kg）=身高（cm

5、）－105或IBW（kg）=[身高（cm）－100]×0.9（男性）或0.85（女性）。,,腰圍或腰/臀比（WHR）,反映脂肪分布。受試者站立位，雙足分開(kāi)25～30cm，使體重均勻分配。腰圍測(cè)量髂前上棘和第12肋下緣連線的中點(diǎn)水平臀圍測(cè)量環(huán)繞臀部的骨盆最突出點(diǎn)的周徑。目前認(rèn)為測(cè)定腰圍更為簡(jiǎn)單可靠，是診斷腹部脂肪積聚最重要的臨床指標(biāo)。,,CT或MRI：計(jì)算皮下脂肪厚度或內(nèi)臟脂肪量，是評(píng)估體內(nèi)脂肪分布最準(zhǔn)確的方法，但不作

6、為常規(guī)檢查。其他：身體密度測(cè)量法、生物電阻抗測(cè)定法、雙能X線（DEXA）吸收法測(cè)定體脂總量等。,,目前全球超過(guò)25%的人處于超重，36%的人處于肥胖據(jù)測(cè)算，至2030年，美國(guó)有50%的人存在肥胖及肥胖相關(guān)性疾病最新中國(guó)的數(shù)據(jù)顯示，自1993年至2009年，成年人肥胖和超重的比例從13%增加至26%，而腹型肥胖從18%增加至37%，呈線性增長(zhǎng),WHO工作報(bào)告：肥胖在全球流行,2005年超重人數(shù)16億，肥胖人數(shù)4億；2015年超重人

7、數(shù)23億，肥胖人數(shù)7億,超重和肥胖癥的患病率，無(wú)論在發(fā)達(dá)國(guó)家或發(fā)展中國(guó)家的成年人或兒童中，都在以驚人的速度增長(zhǎng)。,肥胖已成為公共衛(wèi)生的新挑戰(zhàn),美國(guó)一項(xiàng)研究報(bào)告稱，中國(guó)目前超重和肥胖人口達(dá)3.25億人，增幅超過(guò)美國(guó)、英國(guó)，這個(gè)數(shù)字在未來(lái)20年還可能增加一倍。與此同時(shí)，肥胖已經(jīng)成為一個(gè)巨大的社會(huì)健康問(wèn)題，全球每年至少有280萬(wàn)人死于超重或肥胖。,,肥胖癥的流行病學(xué)肥胖癥的危害肥胖相關(guān)性腎小球病的發(fā)病機(jī)制肥胖相關(guān)性腎小球病的診治小

8、結(jié),主要內(nèi)容,國(guó)際生命科學(xué)學(xué)會(huì)中國(guó)辦事處中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組根據(jù)我國(guó)人群大規(guī)模的測(cè)量數(shù)據(jù)，匯總分析了BMI與相關(guān)疾病患病率的關(guān)系，結(jié)果：BMI≧24kg/m2者患高血壓的危險(xiǎn)是體重正常者的3-4倍患糖尿病的危險(xiǎn)是體重正常者的2-3倍具有2項(xiàng)以及2項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)是體重正常者的3-4倍男性腰圍≧85cm，女性腰圍≧80cm患高血壓的危險(xiǎn)約為腰圍低于此界限值的3.5倍患糖尿病的危險(xiǎn)約為2.5倍其中有2項(xiàng)及2項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素

9、聚集者的危險(xiǎn)為正常體重者的4倍以上,,肥胖癥可見(jiàn)于任何年齡，女性較多見(jiàn)。多有進(jìn)食過(guò)多和（或）運(yùn)動(dòng)不足病史。常有肥胖家族史。輕度肥胖癥多無(wú)癥狀。中重度肥胖癥可引起氣急、關(guān)節(jié)痛、肌肉酸痛、體力活動(dòng)減少以及焦慮、憂郁等。,,肥胖導(dǎo)致一系列并發(fā)癥或者相關(guān)疾病，影響預(yù)期壽命或?qū)е律钯|(zhì)量下降。在較為嚴(yán)重的肥胖患者，心血管疾病、糖尿病和某些腫瘤的發(fā)生率及死亡率明顯上升。,,肥胖相關(guān)的健康問(wèn)題,代謝并發(fā)癥糖尿病 胰島素抵抗脂質(zhì)代謝紊亂代謝

10、綜合征痛風(fēng) 高尿酸血癥心血管疾病高血壓冠心病充血性心力衰竭卒中靜脈血栓形成,呼吸系統(tǒng)疾病哮喘低氧血癥呼吸睡眠暫停綜合征肥胖通氣不足綜合征（OHS）消化系統(tǒng)疾病膽囊疾病非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）或非酒精性脂肪性肝炎胃食管反流病疝,,腫瘤食管癌 腸癌 結(jié)腸癌 直腸癌 肝癌 膽囊癌 胰腺癌 腎癌 白血病 多發(fā)性骨髓瘤 淋巴瘤女性：子宮內(nèi)膜癌 宮頸癌 卵巢癌 絕經(jīng)后乳腺癌男性：前列腺癌骨關(guān)節(jié)炎（膝關(guān)

11、節(jié)等負(fù)重關(guān)節(jié)）尿失禁生殖系統(tǒng)疾病月經(jīng)失調(diào) 不育癥 女性多毛癥 多囊卵巢綜合征流產(chǎn)妊娠糖尿病 子癇和先兆子癇巨大胎兒 新生兒窘迫綜合征 畸胎 難產(chǎn),,其他疾病蛋白尿皮膚感染淋巴水腫麻醉并發(fā)癥牙周病特發(fā)性顱內(nèi)壓增高精神、心理障礙和社會(huì)適應(yīng)能力降低自卑焦慮和抑郁污名化（stigmatisation）就業(yè)、入學(xué)等受到歧視,,肥胖與腎臟病,1974年 Weisinger 等首次報(bào)道肥胖可引起腎病綜合征，病理改變類

12、似特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS）目前將肥胖引起的腎小球疾病系統(tǒng)稱為“肥胖相關(guān)性腎小球病(Obesity-related glomerulopathy，ORG)”，用于描述繼發(fā)性FSGS。,Ann Intern Med 1974;81:440–447,,ORG 的流行病學(xué)特點(diǎn),ORG確切發(fā)病率并不清楚，因?yàn)椴煌瑖?guó)家和地區(qū)肥胖人群腎活檢情況存在差異 ，但隨肥胖發(fā)病率逐漸增高而增加是不爭(zhēng)的事實(shí)。 Rorbert 等報(bào)道257 例

13、肥胖患者中僅4 例伴明顯的蛋白尿Neeraja 等分析1986 ～ 2000 年間6 818 例腎活檢資料，發(fā)現(xiàn)ORG 的發(fā)病率從0. 2% 增加到2%，上升了10 倍。陳慧梅等回顧性分析2002 年2 月至2006 年11 月在南京軍區(qū)總醫(yī)院腎活檢確診的ORG 比例由0. 62% 上升至1. 0% ORG 發(fā)病存在種族差異。高加索人群發(fā)生率最高，其次為非洲裔美國(guó)人、西班牙裔人。,,研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是CKD發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

14、，尤其是糖尿病腎病和IgA腎病?；仡櫺苑治鼋Y(jié)果顯示肥胖患者進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)是非肥胖患者的1.87倍。1級(jí)肥胖進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)是3.57倍2級(jí)肥胖進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)是6.12倍3級(jí)肥胖進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)是7.07倍,ORG的易感因素獲得性腎臟體積減少出生時(shí)低體重造成腎臟發(fā)育不良,ORG的自然進(jìn)展緩慢，但仍有10-33%可逐漸發(fā)展為終末期腎病進(jìn)展至終末期的危險(xiǎn)因素包括年齡血清肌酐水平蛋白尿程度平均蛋白尿水平

15、,HUNT I 研究：BMI分布及與腎臟病危險(xiǎn)因素的關(guān)系（74986例20年隨訪，挪威）,Munkhaugen J, et al. Am J Kidney Dis 2009;54:638–646,,BMI增加是ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,肥胖癥的流行病學(xué)肥胖癥的危害肥胖相關(guān)性腎小球病的發(fā)病機(jī)制肥胖相關(guān)性腎小球病的診治小結(jié),主要內(nèi)容,肥胖所致腎臟損傷的機(jī)制目前尚不完全清楚，肥胖可造成多種病理生理學(xué)異常，造成腎損傷，包括：腎素血管緊張

16、素醛固酮系統(tǒng)（RASS)纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1)黑皮質(zhì)素代謝/脂質(zhì)因素肥胖來(lái)源的促炎因子肥胖促進(jìn)的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和表型轉(zhuǎn)換,,腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng),RAAS是血管張力和細(xì)胞增殖的重要調(diào)節(jié)劑，調(diào)控腎臟的結(jié)構(gòu)和功能。脂肪細(xì)胞和其中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞是RAAS的重要來(lái)源。內(nèi)臟的脂肪表達(dá)血管緊張素原（Aog)，與肝臟表達(dá)的類似，傳統(tǒng)認(rèn)為是Aog的主要來(lái)源。隨著B(niǎo)MI的增加，循環(huán)Aog增加。給予肥胖小鼠血管緊張素II(

17、AngII)可造成脂肪來(lái)源和循環(huán)中Aog的顯著增加。Zucker肥胖大鼠腎皮質(zhì)的AngII 1受體(AT1)表達(dá)增加，調(diào)節(jié)腎小球后血管收縮。在脂肪組織過(guò)表達(dá)Aog的轉(zhuǎn)基因小鼠腎臟AT1表達(dá)增加。AⅡ參與了肥胖所致腎損傷的進(jìn)展和惡化，其機(jī)制與降低腎小球灌注壓和改善滲透選擇性有關(guān)。,,因此，循環(huán)中脂肪組織來(lái)源的RAAS配體以及脂肪來(lái)源的ATI增加共同作用造成出球小動(dòng)脈收縮，腎小球高壓，濾過(guò)分?jǐn)?shù)增加和細(xì)胞增殖，最終造成腎臟損傷。,,快速

18、降低Aog可減少AngII產(chǎn)生，可降低ATI的密度這一機(jī)制可解釋肥胖的青少年行減肥手術(shù)后蛋白尿的下降A(chǔ)T2的作用難以概述肥胖的Zucer大鼠給予AT2受體拮抗劑顯示血壓顯著升高，腎皮質(zhì)腎素顯著增加。給予脂肪組織過(guò)表達(dá)Aog的轉(zhuǎn)基因小鼠AT2無(wú)效突變后血壓增加，腎臟腎素循環(huán)中Ang1表達(dá)增加。AT2介導(dǎo)與Aog相關(guān)的脂肪組織引起炎反應(yīng)，可引起TNFα、IL-1，IL-6和VEGF表達(dá)增加。,,醛固酮拮抗劑可減輕腎損傷這一效應(yīng)獨(dú)

19、立于降壓作用，可能與阻斷了醛固酮對(duì)PAI-1，TGFβ,活性氧、炎癥介質(zhì)和足細(xì)胞的功能有關(guān)。脂肪組織可不依賴于AngII獨(dú)立產(chǎn)生醛固酮一種氧化的亞油酸衍生物可刺激醛固酮產(chǎn)生此外CI-qTNF相關(guān)蛋白（CTRP1)，部分介導(dǎo)AngII刺激的醛固酮產(chǎn)生，由脂肪組織產(chǎn)生，介導(dǎo)不依賴于AngII的醛固酮產(chǎn)生。采用依普利酮可減少肥胖代謝綜合征小鼠的蛋白尿和氧化應(yīng)激標(biāo)志物，增加足細(xì)胞nephrin表達(dá)。肥胖時(shí)醛固酮表達(dá)增加，通過(guò)對(duì)足細(xì)胞的

20、直接損傷和間接效應(yīng)增加GFR造成腎小球損傷。,,PAI-1,PAI-1，主要的纖溶酶原激活劑的抑制劑，抑制纖維蛋白溶解和蛋白水解，在肥胖和胰島素抵抗中發(fā)揮重要作用。肥胖誘導(dǎo)脂肪組織和腎小球細(xì)胞的PAI-1表達(dá)，降低蛋白酶依賴的基質(zhì)降解和細(xì)胞遷移作用，是腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在足細(xì)胞損傷相關(guān)的腎小球硬化模型，PPAR-γ激動(dòng)劑通過(guò)抑制PAI-1發(fā)揮腎保護(hù)。PAI-1調(diào)控足細(xì)胞損傷在PAI-1缺乏的小鼠腎部分切除后蛋白尿少、腎小球硬

21、化、足細(xì)胞損傷/缺失更輕微。與PAI-1完整的細(xì)胞相比，培養(yǎng)的PAI-1缺乏的足細(xì)胞可減少腎素血管緊張素誘導(dǎo)的凋亡。,,黑皮質(zhì)素,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的黑皮質(zhì)素在調(diào)控體重和能量平衡中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用黑皮質(zhì)素4受體（MC4-R)是單基因肥胖的原因，MC4-R雜合子突變小鼠的可解釋6%的早期發(fā)作肥胖和嚴(yán)重的成人肥胖。新的非選擇性黑皮質(zhì)素受體擬似劑可減輕肥胖C57BL/小鼠6肥胖，減輕高胰島素血癥和脂肪肝。MC4R缺乏的小鼠表現(xiàn)代謝綜合征

22、，但血壓正常，造成腎損傷，包括尿蛋白增加，腎臟TGF-β升高和腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。強(qiáng)調(diào)高血壓是肥胖相關(guān)腎損傷的重要危險(xiǎn)因素。,,代謝和脂肪因素,高脂血癥是肥胖相關(guān)性FSGS 的病因。肥胖患者通常伴有明顯的脂質(zhì)代謝異常，以高甘油三酯血癥、LDL升高、HDL 降低為特征。給予C57BL/6小鼠高脂飲食，造成增重，血糖升高，高胰島素血癥，高甘油三酯和膽固醇血癥以及循環(huán)中脂聯(lián)素下降。出現(xiàn)蛋白尿和腎臟形態(tài)學(xué)變化，包括腎小球肥大、系膜基質(zhì)增寬、

23、GBM增厚和足細(xì)胞消失。而且系膜區(qū)增寬可通過(guò)他汀類藥物逆轉(zhuǎn)。,,,脂質(zhì)可直接損傷腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞系膜細(xì)胞暴露于類似循環(huán)中濃度的高脂環(huán)境可造成系膜基質(zhì)、纖連蛋白和層連蛋白合成急劇增加。脂質(zhì)促進(jìn)系膜細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞遷移抑制因子，增加炎癥激活劑、CD40和IL-6的表達(dá)和釋放。采用抗IL-6的單克隆抗體可減輕脂質(zhì)誘導(dǎo)的腎毒性，減輕腎小球脂質(zhì)聚集、系膜細(xì)胞增生和系膜基質(zhì)積聚，減少蛋白尿。,,,脂質(zhì)損傷足細(xì)胞氧化性的LDL引起足細(xì)胞neph

24、rin的再分布和缺失以及足細(xì)胞凋亡，通過(guò)減少Akt的磷酸化。脂質(zhì)改變足細(xì)胞的其他代謝途徑在脂肪酸、棕櫚酸酯中培養(yǎng)的足細(xì)胞增加神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生從而阻斷胰島素刺激的葡萄糖攝取。脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗,其中脂質(zhì)異常和葡萄糖代謝改變可能直接影響促進(jìn)腎病。,,固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（SREBP-1）在腎臟的脂質(zhì)積累和隨后的炎癥/纖維化反應(yīng)、腎損害中發(fā)揮重要作用 高脂飲食對(duì)SREBP-1c沉默小鼠沒(méi)有效應(yīng)在SREBP-1a轉(zhuǎn)基因小鼠增加了

25、腎小球脂質(zhì)積累，腎小球硬化以及增加蛋白尿。在肥胖相關(guān)性腎病患者腎小球SREBP-1表達(dá)上調(diào)2倍。,,瘦 素,瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體軸，參與攝食、能量消耗、細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)。瘦素的循環(huán)水平與脂肪儲(chǔ)存量適應(yīng)，瘦素的缺乏或受體突變導(dǎo)致動(dòng)物和人類的大量貪食。肥胖患者體內(nèi)血清瘦素水平明顯增高，和胰島素抵抗的水平相平行，與FSGS 的形成有關(guān)。瘦素影響腎臟生長(zhǎng)和纖維化的過(guò)程。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞有高親和力瘦素受

26、體( Ob-Ra 型) 的表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)重組的瘦素刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生，增加腎小球轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1( TGF-β1)和IV 型膠原mRNA 表達(dá)。AⅡ與瘦素對(duì)此過(guò)程起協(xié)同作用。,,,脂聯(lián)素,脂聯(lián)素維持足細(xì)胞的正常功能舉足輕重，低脂聯(lián)素水平可影響分子篩的完整性，造成腎小球損傷，導(dǎo)致腎小球硬化。肥胖患者血清脂聯(lián)素水平降低。低脂聯(lián)素水平與炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗和血壓升高有關(guān)。 低脂聯(lián)素水平是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)、可使內(nèi)皮依

27、賴性血管舒張功能受損，解除白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附抑制、激活RAAS。脂聯(lián)素基因敲除小鼠存在腎臟損害，腎小球膠原沉積，足細(xì)胞足突融合，增加TGF-β和蛋白尿。脂聯(lián)素治療恢復(fù)正常足細(xì)胞，部分減少蛋白尿。脂聯(lián)素的獲益可能是通過(guò)減少氧化應(yīng)激，脂聯(lián)素缺乏導(dǎo)致NADPH氧化酶減少、增加活性氧。適度減肥可使脂聯(lián)素水平增加。,,脂肪組織產(chǎn)生的致炎細(xì)胞因子,內(nèi)臟型肥胖是腎功能不全的一個(gè)關(guān)鍵因素。內(nèi)臟脂肪的作用不僅涉及生物活性物質(zhì)，還可以促進(jìn)一

28、個(gè)低級(jí)別的慢性炎癥狀態(tài)。內(nèi)臟脂肪巨噬細(xì)胞是一種重要的促炎癥介質(zhì)。巨噬細(xì)胞與脂肪細(xì)胞存在相互調(diào)節(jié)關(guān)系。脂肪細(xì)胞產(chǎn)生脂肪酸刺激巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α，巨噬細(xì)胞可以刺激脂肪細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，放大炎癥反應(yīng)，損傷腎臟。TNFα是進(jìn)行性腎纖維化的重要介質(zhì)。ORG患者腎臟組織中腫瘤壞死因子-α及其受體表達(dá)增加，提示腫瘤壞死因子-α在ORG發(fā)展中存在重要作用。白細(xì)胞介素-6是由脂肪組織分泌，肥胖者循環(huán)水平增加，Org患者腎臟IL-6表達(dá)增

29、加，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)，提示IL-6對(duì)ORG的致病作用。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)抑制前脂肪細(xì)胞的分化，進(jìn)一步造成大量不正常、胰島素抵抗的脂肪細(xì)胞，從而造成肥胖和腎臟損傷之間的惡性循環(huán),,肥胖所致的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和表型轉(zhuǎn)化,脂肪組織中肥胖相關(guān)的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)被認(rèn)為是炎癥和胰島素抵抗的關(guān)鍵因素，重要的是，這取決于局部的微環(huán)境和組織損傷階段，巨噬細(xì)胞功能具有異質(zhì)性。M1即經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)傳統(tǒng)免疫途徑和功能途徑和功能促炎細(xì)胞因子（IL-1βα

30、，TNF-α，IL-6）產(chǎn)生。M2或“旁路激活”的巨噬細(xì)胞通過(guò)合成抗炎因子IL-10和IL-1受體具有高度的內(nèi)吞清除能力，可減輕炎癥反應(yīng)和組織損傷。肥胖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞脂肪組織的表型轉(zhuǎn)換，肥胖的動(dòng)物存在從M2表型為主的巨噬細(xì)胞向M1巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換。,,實(shí)驗(yàn)研究顯示抑制炎性巨噬細(xì)胞可減少腎損傷使用血管緊張素Ⅱ受體(AT1)基因敲除小鼠和高脂飲食誘導(dǎo)肥胖模型，高脂飲食增強(qiáng)腎功能損傷，造成系膜擴(kuò)張和腎小管空泡化；內(nèi)臟脂肪組織和和腎臟存在明顯的

31、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)；存在腎臟巨噬細(xì)胞M1的極度活化，而M2巨噬細(xì)胞的活化下降一半。提示在巨噬細(xì)胞的AT1受體在調(diào)控巨噬細(xì)胞極性中的新作用；而AT1受體缺乏降低了M2的有益作用而造成肥胖相關(guān)腎損害。,,腎臟高濾過(guò),肥胖者常常伴有高血壓，能造成腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變，引起腎臟的高濾過(guò)、高灌注性的損傷，而減肥可減輕這一效應(yīng)。脂肪組織增加造成的氧化應(yīng)激同樣可造成腎小球高濾過(guò)氧化應(yīng)激刺激血管緊張素Ⅱ的合成，增加TGFβ和纖溶酶原激活物抑制劑-1，這

32、些炎性細(xì)胞因子促進(jìn)腎小球纖維化及慢性腎臟疾病發(fā)生。肥胖造成心輸出量增加，而腎臟的腎單位數(shù)量不變，因此造成單個(gè)腎單位的高濾過(guò)，從而影響入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈血管阻力，造成腎損傷。臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)提示腎臟高濾過(guò)參與了ORG 腎小球體積肥大和FSGS 的形成。,,,交感神經(jīng)活化,血壓正常的肥胖患者存在明顯交感神經(jīng)系統(tǒng)激活。參與介導(dǎo)肥胖患者交感神經(jīng)活化的機(jī)制包括: 高胰島素血癥脂肪酸增多 血管緊張素Ⅱ中樞神經(jīng)化學(xué)感受器敏感性增加

33、壓力反射敏感性損傷高瘦素血癥此外，肥胖患者常合并睡眠呼吸暫停綜合征。肥胖相關(guān)性睡眠呼吸暫停綜合征患者可出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥及全身靜脈壓升高。睡眠呼吸異常導(dǎo)致缺氧也可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，改變交感神經(jīng)支配的出球動(dòng)脈張力，引起腎小球毛細(xì)血管血流動(dòng)力學(xué)障礙。,,肥胖所致的腎臟結(jié)構(gòu)改變,肥胖者腎包膜下脂肪緊緊包裹，部分脂肪向腎實(shí)質(zhì)內(nèi)滲透，造成對(duì)腎組織的機(jī)械壓力，導(dǎo)致腎組織局部缺氧性損傷。腎髓質(zhì)的組織病理學(xué)也發(fā)生了相應(yīng)的改變，間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)

34、增多、細(xì)胞外基質(zhì)增多，進(jìn)一步加重了對(duì)腎組織的壓力，從而導(dǎo)致間質(zhì)血管受壓及間質(zhì)流體靜壓增高。腎髓質(zhì)血流量減少和腎小管內(nèi)流速減慢直接造成了鈉重吸收增加，細(xì)胞外液擴(kuò)張及血壓升高。而升高的血壓通過(guò)增加腎髓質(zhì)血流量而重新達(dá)到鈉平衡。由于重吸收增加的部位主要在髓袢，因此也就解釋了肥胖患者容量擴(kuò)張狀態(tài)下RAS 的激活。腎髓質(zhì)的改變?cè)忈屃朔逝?、腹部脂肪堆積造成的持續(xù)小管重吸收增加和高血壓的原因。,,,脂肪-腸道-腎臟軸,肥胖造成腎損傷的機(jī)制,肥胖造

35、成腎小球入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，造成腎臟高濾過(guò)，腎臟自身調(diào)節(jié)功能障礙；血壓升高造成腎臟毛細(xì)血管壓力損傷，造成蛋白尿,,,RAAS活化,巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換,足細(xì)胞損傷腎小球基底膜增厚內(nèi)皮功能障礙系膜區(qū)擴(kuò)張/基質(zhì)沉積,,肥胖癥,Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010 May ; 19(3): 227–234,肥胖癥的流行病學(xué)肥胖癥的危害肥胖相關(guān)性腎小球病的發(fā)病機(jī)制肥胖相關(guān)性腎小球病的診治小結(jié),主要內(nèi)容,臨床特

36、征,ORG 患者通常起病隱匿，無(wú)年齡發(fā)病特征。早期可出現(xiàn)微量白蛋白尿，病情進(jìn)展?jié)u出現(xiàn)以中分子蛋白尿?yàn)橹鞯牡鞍啄?。典型病例臨床表現(xiàn)為孤立的蛋白尿，伴或不伴有腎臟功能損傷，蛋白尿主要是非腎病范圍蛋白尿，部分患者( 14%) 可合并鏡下血尿。ORG 患者可緩慢進(jìn)展至終末期腎衰( ESRD) 。ORG 者常伴有高血壓（50-75%））和脂質(zhì)異常（70-80%）ORG 患者常伴有胰島素抵抗，表現(xiàn)為高胰島素血癥和血尿酸增高。還伴有脂肪肝的高

37、發(fā)病率并可伴發(fā)糖尿病、高血壓。,,,與特發(fā)性FSGS 患者相比，ORG 發(fā)病年齡較大，較少進(jìn)展至ESRD，雖然有大量蛋白尿，但水腫、低蛋白血癥發(fā)生率較低，血膽固醇水平、蛋白尿嚴(yán)重程度低于特發(fā)性FSGS 患者國(guó)內(nèi)研究顯示半數(shù)尿蛋白<1mg/天，三分之一<400mg/天在極度肥胖患者，存在腎小球肥大，足細(xì)胞增生，系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生，但只有4%存在大量白蛋白尿，41%存在微量白蛋白尿，也就是96%沒(méi)有顯性蛋白尿。ORG作

38、為腎病診斷并不依賴于蛋白尿。,,腎臟病理,ORG 的形態(tài)學(xué)改變并不具有特征性改變表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化伴腎小球體積增大（ Obesity-associated FSGS withglomerulomegaly，O-FSGS) 腎小球體積增大( Obesity-related glomerulomegaly alone，O-GM部分可呈現(xiàn)輕度腎小球系膜硬化等局灶性“糖尿病腎病樣”改變雖然OFSGS與特發(fā)性FSGS( idio

39、pathic focal segemental glomeruloschrosis，I-FSGS) 均可呈現(xiàn)“經(jīng)典型”FSGS 的組織學(xué)特征，但O-FSGS有更低的節(jié)段硬化腎小球比例、更明顯的腎小球體積增大和血管病變。而且O-FSGS 病變并不好發(fā)于皮髓交界處。,,免疫熒光1.表現(xiàn)為寡免疫復(fù)合物沉積2.可以合并有節(jié)段或彌漫IgM和/或C3沉積電鏡1.腎小球足細(xì)胞腫脹、足突融合和微絨毛化不明顯2.伴腎小球基底膜扭曲，三層結(jié)構(gòu)消失

40、,,診 斷,目前肥胖相關(guān)性腎病的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需對(duì)臨床、實(shí)驗(yàn)室及病理資料進(jìn)行綜合分析，并排除其它腎臟病才能診斷。其診斷主要依據(jù)以下特點(diǎn)：（1）患者達(dá)到肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)可采用2002年中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組提出的BMI≥28kgm2為肥胖；（2）患者臨床及實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)應(yīng)符合腎小球疾病表現(xiàn)，即不同程度蛋白尿伴或不伴鏡下血尿（并無(wú)僅呈血尿者），腎功能可正?；蛴胁煌潭葥p害；（3）腎穿刺病理檢查在光鏡下測(cè)量腎小球體積增大，有或無(wú)FSGS

41、；（4）排除其它腎臟病。,,臨床腎臟病變蛋白尿1.尿中蛋白排泄量＞0.4g/24h或白蛋白排泄量＞30mg/24h2.可以出現(xiàn)腎病范圍內(nèi)蛋白尿3.大量蛋白尿、典型腎病綜合征少見(jiàn)4.一般不合并嚴(yán)重低蛋白血癥 Alb>30g/l尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.可有輕度鏡下血尿＜10萬(wàn)/ml2.若尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)量，持續(xù)＞50萬(wàn)/ml，需重新考慮診斷3.無(wú)肉眼血尿發(fā)作病史,,腎臟B超1.腎臟體積增大2.長(zhǎng)徑＞108mm(男)

42、/>102mm(女)3.必要時(shí)結(jié)合身高水平評(píng)估左腎長(zhǎng)徑(mm)=0.635×身高(cm)右腎長(zhǎng)徑(mm)=0.625×身高(cm),排除診斷1.注意區(qū)別，肥胖患者患有原發(fā)性腎臟疾病，合并有腎小球肥大2.注意排除，其它原因?qū)е碌睦^發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化病變合并有腎小球體積增大的疾病,,治 療,肥胖造成的腎損傷是可治可防的?；诜逝窒嚓P(guān)性腎病的發(fā)病機(jī)制，其治療應(yīng)該把握兩個(gè)基本點(diǎn)：（1）控制代謝紊亂；

43、（2）糾正腎臟局部存在的血流動(dòng)力學(xué)異常。治療的關(guān)鍵在于控制肥胖，減輕體重，糾正代謝紊亂。,,控制血壓抑制腎素-血管緊張素-醛固酮軸改善血糖控制改善血脂異常改善蛋白尿改變生活方式,,控制血壓,眾所周知，高血壓是腎臟損害的危險(xiǎn)因素。高血壓和交感神經(jīng)活化直接相關(guān)，造成腎臟高濾過(guò)而且這一效應(yīng)在肥胖患者更加明顯。血壓越高，高濾過(guò)程度越重高血壓應(yīng)服用降壓藥物改善生活方式推薦的血壓目標(biāo)是基于JNC-8目標(biāo)收縮壓<140 m

44、mHg和舒張壓<90 mmHg,,目前主要指南對(duì)CKD降壓治療的推薦,,抑制RAAS軸,RAAS活化與炎癥、氧化應(yīng)激、高血壓和腎臟損傷有關(guān)，抑制腎素血管緊張素醛固酮軸可減輕ORG，盡管存在高濾過(guò)，因腎小球囊內(nèi)壓正常可減輕腎功能損傷。大量研究證實(shí)抑制RAAS軸具有腎保護(hù)作用，LIFE,MARVAL，IDNT和RENAAL研究均證實(shí)抑制RAAS軸可改善腎功能可應(yīng)用ACEI和 ARB，注意監(jiān)測(cè)血鉀、肌酐水平，在老年人注意容量問(wèn)題，避

45、免腎缺血血磷升高時(shí)，ACEI作用減弱，故應(yīng)用ACEI時(shí)需要監(jiān)測(cè)血磷水平,,控制血糖,從腎臟病角度講，恰當(dāng)?shù)难强刂茖?duì)腎臟有利未控制的高血糖程度與高濾過(guò)成比例糖尿病前期、糖尿病的血糖水平與高濾過(guò)相關(guān)，空腹糖耐量受損與高濾過(guò)相關(guān),,改善血脂異常,赫爾辛基心臟研究和醫(yī)師健康研究的流行病學(xué)證據(jù)表明，低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比值升高與腎功能快速下降相關(guān)研究表明，管理血脂異?？筛纳浦卸任ｋU(xiǎn)因素與糖尿病患者心臟病和中風(fēng)預(yù)后。,,,除了飲食

46、和運(yùn)動(dòng)療法，他汀類藥物已被證實(shí)可提高腎小球?yàn)V過(guò)率。他汀類藥物可降低蛋白尿、改善腎功能，GREACE研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用阿托伐他汀可使肌酐清除率增加12% 然而，也有研究顯示II型糖尿病的終末期腎病患者應(yīng)用阿托伐他汀LDL-C平均降低42%，但對(duì)降低死亡率并無(wú)獲益。雖然，盡管目前對(duì)透析患者應(yīng)用他汀類藥物的獲益尚無(wú)定論，使用他汀類藥物仍然是治療肥胖和血脂異常的基石。,,降低蛋白尿,肥胖患者通常存在蛋白尿肥胖相關(guān)腎小球疾病病理與特發(fā)性局灶節(jié)段

47、性腎小球硬化癥相似控制和減少尿蛋白仍然是肥胖患者的一個(gè)治療目標(biāo)多項(xiàng)研究已證實(shí)，高劑量的ACE抑制劑和ARB減少蛋白尿以及控制高血壓醛固酮拮抗劑能夠減少蛋白尿，是肥胖患者的一個(gè)很好選擇,,新的治療策略,治療高濾過(guò)有效的一種新藥物是乙酰唑胺，可使腎小球高濾過(guò)下降18%機(jī)制是通過(guò)增加致密斑的溶質(zhì)量，增加管球反饋，抑制腎小球?yàn)V過(guò),,生活方式的調(diào)整,盡管很多藥物可對(duì)抗或延緩ORG進(jìn)展，但重點(diǎn)應(yīng)該放在病因控制：肥胖肥胖患者的身體已經(jīng)建立了

48、一個(gè)新的病理調(diào)定點(diǎn)。因此，通過(guò)減肥，健康膳食和鍛煉幫助身體恢復(fù)正常狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程這應(yīng)該是每個(gè)人治療計(jì)劃的一部分肥胖患者的高濾過(guò)和腎臟高灌注可以通過(guò)減肥逆轉(zhuǎn)。對(duì)于高血壓和糖尿病患者減肥可降低患者的血壓和血糖,,減肥根據(jù)臨床指南，超重或肥胖的患者應(yīng)開(kāi)始設(shè)定減肥10%的初始目標(biāo)。非手術(shù)措施：飲食和運(yùn)動(dòng)在實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)中起著關(guān)鍵的作用。建議每人每天至少鍛煉30分鐘，每周5天減少久坐的時(shí)間是另一種加強(qiáng)活動(dòng)的措施 腹腔鏡胃繞道手

49、術(shù)：適用于體重指數(shù)在44-53kg/m2或者要求體重指數(shù)下降11-21kg/m2的人群,,飲食目標(biāo)是同等重要的，但要照顧到每個(gè)病人的基線和個(gè)人的需要。一般指南鼓勵(lì)低熱量飲食，可以每天減少500到1000卡路里的攝入量。應(yīng)減少飽和脂肪的攝入量，而且應(yīng)減少脂肪的總熱量攝入到每天30%或更少。堅(jiān)持很重要，因此需要后續(xù)持續(xù)的碳水化合物和脂肪的限制調(diào)查發(fā)現(xiàn)，攝入鹽能增加腎小球高濾過(guò)，因此指南建議逐步減少鹽的攝入到每天100mmol（2.3

50、克）和最終50mmol（1.2克）；推薦地中海飲食研究表明，采用低熱量飲食后數(shù)天或數(shù)周，患者蛋白尿水平即出現(xiàn)顯著降低;減輕體重可顯著降低蛋白尿水平—體重減輕越多，蛋白尿水平降低越多。最后，其他重要的生活方式的改變，可以減輕腎小球高濾過(guò)。減少酒精和咖啡因的攝入和戒煙,需要進(jìn)一步解決的問(wèn)題,第一，肥胖狀態(tài)下什么是造成腎臟損傷最重要的因素，體重指數(shù)或肥胖的分級(jí)對(duì)于腎臟病進(jìn)展是否有意義？第二，需要進(jìn)一步了解CKD時(shí)微生物群的代謝變化，

51、肥胖是如何調(diào)控這一變化的，對(duì)于CKD患者如果不考慮微生物群的變化時(shí)肥胖是否造成其進(jìn)展？第三，非藥物治療如手術(shù)和鍛煉能否改善ORG的預(yù)后，飲食能否恢復(fù)腸道益生，減輕腸道炎癥從而逆轉(zhuǎn)ORG的代謝異常？,小 結(jié),肥胖在全球廣泛流行，已經(jīng)成為危害公共健康的問(wèn)題肥胖增加了各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，還可引起腎損傷，肥胖相關(guān)性腎病患病率逐年劇增。肥胖相關(guān)性腎損傷的治療策略在于減輕肥胖對(duì)腎臟的影響，包括控制血壓，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮軸，改善血糖，