1、血脂治療領域的循證新進展,鄭州大學第一附屬醫(yī)院心內科張菲斐,阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀B M Y,氟伐他汀,洛伐他汀,,,,,,,,,西立伐他汀,可定,1991,1987,1993,2000,1996,1997,2003,他汀家族成長歷程,,針對特定的高?；颊呷?，使他汀應用范圍更廣泛– ACS，老年人，糖尿病，高血壓不僅僅與安慰劑對照 – 與常規(guī)治療或活性藥物對照,,早期研究與安慰劑相比證實他汀可降低死亡率和心血

2、管事件發(fā)生率,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNT IDEAL,,,,,在已

3、接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者 證實了更積極的他汀治療能進一步獲益,證實了他汀在卒中二級預防的作用 首次證實了他汀治療可以逆轉斑塊,SPARCLASTEROID2009 COSMOS,他汀15年的不懈探索，奠定其抗動脈粥樣硬化的重要地位,薈萃分析的結果 58項臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）,試驗時間 危險性降低（%）,減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少冠脈手

4、術(PTCA/CABG)需求減少中風減少總死亡率,豐富循證依據(jù)表明： 應用他汀類藥物治療明確獲益,他汀防治冠心病的作用機制,病理改變穩(wěn)定斑塊消退斑塊病理生理改變膽固醇(LDL-C)下降炎癥降低,瑞舒伐他汀的主要循證證據(jù),上游預防：防斑塊產生——JUPITER研究；中游預防：防斑塊進展——METEOR研究防治并舉：促斑塊消退——ASTEROID 研究、COSMOS研究,JUPITER,他汀類用于一級預防的證明：

5、評價瑞舒伐他汀的干預性研究Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,> 3.5年,安慰劑,瑞舒伐他汀 20 mg,隨機分組N=15000,,入組4周,入選患者1

6、5,000名男性(年齡>50歲)和女性 (年齡>60歲)無心肌梗死、卒中或動脈血運重建的病史LDL-C (<130 mg/dL [3.36 mmol/L])，但通過測定CRP升高 (≥2.0 mg/L)判定炎癥反應增加，有CHD風險的受試者,主要終點隨機分組后首次發(fā)生主要心血管事件的時間 (心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛或動脈血運重建住院)次要終點 包括評價全部死亡、非心血管死亡、發(fā)生2型糖尿

7、病、靜脈血栓事件、骨折和耐受性,長期、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多國參與的研究,JUPITER研究設計：,JUPITER：在低?；颊咧性俅巫C實降LDL-C價值,無心梗、卒中、血運重建史 LDL-C <130 mg/dL， Hs-CRP ≥2 mg/L,瑞舒伐他汀20mg,主要終點事件降低44%,LDL-C 降至55 mg/dL,,,,,JACC 2008;51(15):1512-1524,2008年ACC/ADA共識：為

8、防治動脈粥樣硬化,理論上所有人應控制LDL-C在50mg/dL,動物和人體的飲食和藥物干預試驗顯示，LDL-C降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩(wěn)定和逆轉有關，這進一步支持了LDL-C“低一點，好一些”的觀點，特別是在已經明確CVD的患者中。 理論上，所有人都應該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒”水平，以預防動脈粥樣硬化，CVD患者也應該控制在類似低的水平。,Brunzell JD, et al. J Am C

9、oll Cardiol. 2008;51(15):1512-24,METEOR,評價瑞舒伐他汀治療對頸動脈內膜-中膜厚度的影響Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin,Crouse JR III, et al. Effect of rosuvastatin on Progression of carotid intima-med

10、ia thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),無 CHD 癥狀的患者 (n=984)IMT 最大值 ≥1.2–<3.5 mm中度的高膽固醇血癥男性(年齡介于 45-70 歲)女性 (年齡介于 55

11、-70 歲),METEOR - 研究設計,,,,,瑞舒伐他汀 40mg (n =702),安慰劑 (n=282),,,,,,,,,CIMT血脂 安全性,CIMT安全性,血脂安全性,CIMT血脂 安全性,,,,,,,,,,,血脂安全性,,CIMT安全性,,CIMT安全性,隨訪:周數(shù):,1–6,40,56,613,726,839,952,1065,1178,1291,13104,,篩選 / 符合標準

12、,,,2–4,3–2,Crouse JR et al. Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18: 231–238,CIMT= 頸動脈內膜-中膜厚度,,METEOR 主要終點:頸動脈 12 個部位 IMT 最大值的變化速率瑞舒伐他汀與安慰劑相比,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),,由于METOR研究的結論，F(xiàn)

13、DA 批準了新的可定適應證:緩動脈粥樣硬化進展11月. 9日, 2007,ASTEROID 研究,A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden血管內超聲評價瑞舒伐他汀治療對冠狀動脈粥樣硬化病變的影響研究,Reference: Nissen S et al. E

14、ffect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊,ASTEROID – 研究設計,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊,研究終點,主要研究終點 通過 IVUS 評估

15、的兩項終點：所評估的整段動脈中動脈粥樣硬化病變體積百分比（PAV）的變化病情最嚴重的 10mm 節(jié)段中動脈粥樣硬化病變總體積（TAV）變化次要研究終點采用 IVUS 評價時，所評估的整段動脈 TAV 變化血脂及脂蛋白水平自基線的百分比變化,PAV = 動脈粥樣硬化斑塊體積百分比, TAV = 動脈粥樣硬化斑塊總體積,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐

16、他汀 40mg 未在中國申請注冊,平均的基線血脂水平,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊,LDL-C = 低密度脂蛋白膽固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白膽固醇；TC = 總膽固醇# 在整個治療期間以時間進行均數(shù)加權 * p<0.001,LDL-C、HDL-C、TC、以及 LDL-C/HDL-C 之比的百分比變化#

17、,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊,終點分析：動脈粥樣硬化病變體積百分比(PAV) 的中位數(shù)變化,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):15

18、56-1565.,終點分析：關鍵 IVUS 參數(shù)的變化,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊,ASTEROID 研究中采用 IVUS 顯示瑞舒伐他汀治療的動脈粥樣硬化病變消退的實例,圖像由 Cleveland 臨床血管內超聲中心實驗室授權,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國申請注冊,,ASTEROID與REVERSAL研究,REVERSAL研究：阿托伐他汀阻斷動脈粥樣硬化進展,阿托伐他汀80mg/日,普伐他汀40mg/日,P

19、<0.02,斑塊體積變化 (TAV)%,,,,,與基線相比，P=0.001,與基線相比，P=0.98,JAMA 2004; 291:1071-1080,IVUS 研究中，平均 LDL-C 與動脈粥樣硬化病變體積百分比 (PAV) 變化之間的關系?,斑塊逆轉,,強化降低LDL-C可以使冠脈管腔擴大,,常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀可否逆轉動脈斑塊？,COSMOS研究冠狀動脈粥樣硬化研究采用血管內超聲測定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用C

20、Oronary atheroscerosis Study Measuring effects Of rosuvastatin,評價瑞舒伐他汀2.5-20mg治療76周對CHD和高膽固醇血癥的日本患者動脈粥樣硬化斑塊的影響采用血管內超聲 (IVUS) 測定斑塊體積的進展,COSMOS研究：亞洲人群中瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg顯著逆轉斑塊,瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg,Circ J 2009;73:2110- 7,瑞

21、舒伐他汀尚未在中國取得逆轉動脈粥樣硬化斑塊的適應癥,COSMOS研究：斑塊逆轉的實例,女性，53歲 IVUS的變化,基 線,76周,Circ J 2009;73(11):2110-7.,COSMOS研究：臨床啟示,首個驗證他汀類藥物常規(guī)劑量在亞洲人群中真正逆轉動脈粥樣硬化斑塊的研究在亞洲人群中，瑞舒伐他汀常規(guī)劑量 2.5-20mg 即可顯著逆轉動脈粥樣硬化斑塊，平均斑塊體積減少5.1% (P＜0.001) 整個研究期間，瑞舒伐他汀

22、 2.5-20mg 耐受性良好,,他汀治療真正逆轉斑塊的機制探討,發(fā)表在Circulation上的一篇他汀研究薈萃分析表明,當他汀類藥物顯著降低LDL-C且同時升高HDL-C達7.5%時，才能真正逆轉動脈粥樣硬化斑塊,此研究薈萃 覆蓋2,528例患者,Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66;2,強效降LDL-C，適度升高HDL-C方可真正逆轉動脈粥樣硬化斑塊

23、,,,,,,,,,,,,,,,,,,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,LDL-C,HDL-C,自基線變化的百分比 (%),- 53%,15%,,-46.3,,2.9%,,瑞舒伐他汀,,阿托伐他汀,只有在強效降低LDL-C基礎之上，同時升高HDL-C達到一定水平（7.5%）才能真正逆轉動脈粥樣硬化斑塊的效應,,,REVERSAL vs ASTEROID,JAMA 2004; 291:1071-108

24、0JAMA 2006;295(13):1556-65.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊,瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉動脈粥樣硬化斑塊的適應癥,Takayma T, et al. Circ J 2009;73:2110- 7.,COSMOS研究：在亞洲人群中瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg有效降低LDL-C并升高HDL-C,,,瑞舒伐他汀尚未在中國取得逆轉動脈粥樣硬化斑塊的適應癥,臨床醫(yī)生應用他汀的主要顧慮,藥物的安全性癌癥

25、、自殺等可能增加肝功能損害肌病發(fā)生大劑量他汀不安全長期服用他汀費用太高PCI已花費很大合并用藥使醫(yī)療費用難承受,最近發(fā)表的活性藥物對照研究，以及Lancet發(fā)表CTT分析一致顯示：,他汀治療在顯著降低心血管死亡率和事件發(fā)生率同時：不會增加非心血管死亡率不會增加自殺、癌癥和老年癡呆顯著降低缺血性卒中，不會增加腦出血,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2

26、.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C的降低幅度(%),,,氟伐他汀 (20, 40, 80 mg),,,瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg),,,洛伐他汀 (20, 40, 80 mg),,,阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg),,,辛伐他汀 (40, 80 mg),,,ALT >3×ULN 的發(fā)生率(%),瑞舒伐他汀安全性良好,ALT > 正常上限的 3

27、倍: LDL-C 的降低程度,ALT 持續(xù)升高：ALT 連續(xù)兩次 >3 倍正常上限Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,

28、LDL-C 的降低幅度 (%),CK >10 × ULN的發(fā)生率 (%),,,Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557,瑞舒伐他汀安全性良好CK >10 x 正常上限:LDL-C 降低的程度,總 結,LDL-C是動脈粥樣硬化進程的重要致病因子研究證實：他汀治療可延緩