1、循證醫(yī)學和肺癌的循證治療 浙江省腫瘤醫(yī)院放療科 鄧清華,第一部分 循證醫(yī)學,一、臨床醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變和循證醫(yī)學的發(fā)展歷史,二、循證醫(yī)學的定義,循證醫(yī)學的定義,“慎重、準確和明智地應用當前所能獲得的最好研究依據(jù)，同時結(jié)合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年的臨床經(jīng)驗，并考慮病人的價值和愿望，將三者完善結(jié)合制定出病人的治療措施”。其核心思想是在臨床醫(yī)療實踐中，對患者的診斷和治療決策應盡量以客觀的科學依據(jù)為證據(jù)，將最好的證據(jù)用于臨床實踐。,三、循證醫(yī)

2、學與傳統(tǒng)醫(yī)學的關(guān)系,循證醫(yī)學和傳統(tǒng)醫(yī)學的關(guān)系,循證醫(yī)學的出現(xiàn)并不是說循證醫(yī)學要完全取代傳統(tǒng)的經(jīng)驗醫(yī)學，兩者應是相互依存、互為補充，循證醫(yī)學必須以醫(yī)生的個人技能和經(jīng)驗為基礎(chǔ)，促進其自身發(fā)展和更加完善，同時個人經(jīng)驗必須以現(xiàn)有的科學依據(jù)為指導，才能避免其陳舊、過時、片面，甚至錯誤。,循證醫(yī)學和經(jīng)驗醫(yī)學的區(qū)別,循證醫(yī)學與經(jīng)驗醫(yī)學還是有很大的區(qū)別：首先，循證醫(yī)學和經(jīng)驗醫(yī)學所關(guān)注的對象不同，前者關(guān)注的是“病人”，以人為中心，后者關(guān)注的是“疾病”，以

3、病為中心；其次，循證醫(yī)學在評價治療方法的效益時，強調(diào)首要的終點指標（endpoint）是愈后（prognostic），而非替代指標或中間指標 。第三，醫(yī)患關(guān)系發(fā)生了質(zhì)的變化，在傳統(tǒng)的經(jīng)驗醫(yī)學中，醫(yī)生是絕對的主宰，病人只是被動地接受治療，而在循證醫(yī)學中，醫(yī)生有義務(wù)將獲得的證據(jù)如實地告訴患者，使患者根據(jù)自己的愿望和支付能力進行選擇。,四、循證醫(yī)學的目的和優(yōu)點,循證醫(yī)學的目的,應用循證醫(yī)學進行臨床實踐目的是：提高治療效果；規(guī)范臨床醫(yī)療實踐

4、；降低不恰當臨床醫(yī)療情況的發(fā)生；有利于青年醫(yī)生的培養(yǎng)和成長；更新知識和臨床醫(yī)學再教育。,循證醫(yī)學的優(yōu)點,循證醫(yī)學的優(yōu)點有：循證醫(yī)學的優(yōu)點最直接的優(yōu)點是將醫(yī)學教育與臨床實踐溶為一體。對臨床醫(yī)生個人：（1）使臨床醫(yī)生常規(guī)地更新基礎(chǔ)知識；（2）提高臨床醫(yī)生對研究方法的理解；（3）提高臨床醫(yī)生在作出處理決策時的自信心；（4）提高應用計算機檢索文獻資料的技巧；（5）改進閱讀習慣。對治療小組：（1）為臨床治療小組提供解決問題和培訓的框架

5、；（2）使低年資醫(yī)生為小組作出貢獻。對病人：（1）更有效利用資源；（2）更好地與患者交流臨床決策的合理性。,五、循證醫(yī)學實施的步驟,循證醫(yī)學的實施步驟,根據(jù)臨床處理病人時遇到的情況提出明確的臨床問題（如完全切除的NSCLC是否需要行術(shù)后輔助放療？）；檢索含有相關(guān)臨床資料的文獻（尋找證據(jù)）；評價（準確地評估）證據(jù)的合理性和實用性；將有用的成果應用于臨床實踐。,六、臨床證據(jù)分級和治療建議級別,,七、循證醫(yī)學證據(jù)查尋的途徑,,（1）英

6、國建立的電子圖書館Cochrane，網(wǎng)址是:update.cochrane.co.uk;（2）最好證據(jù)（Best Evidence）資料庫:收集了美國協(xié)會雜志俱樂部上有關(guān)循證醫(yī)學的文獻，網(wǎng)址是:www.acponline.org/catalog/cbi/best-evidence.htm；（3）MEDLINE：美國國立圖書館建立的醫(yī)學檢索工具，收集全世界1966年以來3700種雜志公開發(fā)表的文獻，網(wǎng)址是：www.ncbi.nlm.nih

7、.gov/PublMed；（4）Ovid：由Ovid 公司開發(fā)的在線服務(wù)器，它包括了以上所有網(wǎng)址的服務(wù)，并且有大多數(shù)醫(yī)學雜志的全文服務(wù)，網(wǎng)址是：www.ovid.com；（5）未發(fā)表的證據(jù)，包括目前正在進行研究的隨機對照研究。,八、Meta分析,Meta分析的定義,Glass將Meta分析定義為“以綜合現(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)為目的，對單個研究結(jié)果的集合的統(tǒng)計分析方法”，也就是對既往具有相同研究目的的多個研究結(jié)果進行加權(quán)合并和綜合評價的一種方法，可達

8、到增大樣本含量，增加分析結(jié)果可信度的目的。,,Meta分析的基本步驟：確定Meta分析的研究目的，確定單個研究報告的入選標準，文獻檢索方法，所要采取的統(tǒng)計分析方法等。查找文獻，Meta分析所要求的研究報告不僅是發(fā)表在期刊雜志上的臨床論文，除了在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫中進行計算機檢索以外，還需向該研究領(lǐng)域的專家咨詢，以獲取那些方法可靠但因其他原因未被發(fā)表的論文。按事先確定的統(tǒng)計學方法對各個單元研究結(jié)果進行綜合分析。對Meta分析得出的結(jié)論必

9、須經(jīng)靈敏度分析，以明確因果關(guān)系的強度。總結(jié)成文。,Meta分析的質(zhì)量,一個高質(zhì)量的Meta分析應包含6個主要方面，如研究設(shè)計、合并性、控制和測量可能的偏倚、統(tǒng)計學分析和使用的分析方法、敏感性分析和結(jié)果的應用等，這6個主要方面又進一步分成23個小項。,九、臨床指引（Clinical Guideline）,臨床指引的方法,臨床指引的制定有三種方法，即基于專家意見的臨床指引、基于一致性方法的臨床指引和基于證據(jù)的臨床指引。,基于專家意見的臨床

10、指引,基于專家意見的臨床指引是針對某一臨床問題征求這一領(lǐng)域的專家的意見，然后根據(jù)專家們的建議制定出相應的指引以規(guī)范臨床行為，很顯然這種臨床指引往往是經(jīng)驗性的而非分析性的，主觀色彩比較濃。,基于一致性方法的臨床指引,基于一致性方法的臨床指引是由代表不同觀點的專家舉行專題會議，對某一臨床問題進行討論，最終取得一致性的意見，形成對所討論的臨床問題的醫(yī)療處理的推薦意見供臨床醫(yī)生參照執(zhí)行。,基于證據(jù)的臨床指引,基于證據(jù)的臨床指引是匯總眾多相關(guān)的系

11、統(tǒng)評估結(jié)論，形成對某一特定病的臨床診治規(guī)范，用于指導階段性的臨床行為。,十、正確認識循證醫(yī)學,,循證醫(yī)學是一項可與人類基因組計劃相媲美的偉大工程；一項以人為本的醫(yī)學革命；一個讓全人類共享最新醫(yī)學成果的壯舉。循證醫(yī)學即遵循科學依據(jù)的醫(yī)學，其實踐包括兩個方面：提供證據(jù)和使用證據(jù)，其核心是無論醫(yī)生治病，還是制定臨床指引，甚至是國家制定醫(yī)療決策，都應以現(xiàn)有的可獲得的最佳科學研究證據(jù)為依據(jù)，并強調(diào)和醫(yī)生的專業(yè)技能和臨床經(jīng)驗相結(jié)合。在循證醫(yī)學中，醫(yī)

12、生有義務(wù)將自己獲得的證據(jù)如實告訴患者，告訴患者有那些有效的診斷和治療方法，及這些診斷和治療方法的副作用和價格等，供患者根據(jù)自己的意愿和支付能力進行選擇。---《健康報》2002.4。,正確認識循證醫(yī)學,循證醫(yī)學也并非是包羅萬象或者是提供現(xiàn)成的“菜譜”以供利用的醫(yī)學模式，循證醫(yī)學強調(diào)證據(jù)，但不排斥經(jīng)驗，它仍需要臨床醫(yī)生的主觀能動性（包括經(jīng)驗、習慣和推理），根據(jù)病人的個體差異制定在證據(jù)指引下的個體化治療方案。,第二部分 肺癌的循證治療,一．

13、早期NSCLC的治療,早期NSCLC的治療,早期NSCLC的標準治療是外科手術(shù)，爭論主要集中在手術(shù)切除的范圍和手術(shù)后的輔助治療上。,,1．手術(shù)切除范圍：早期NSCLC手術(shù)切除范圍有局限性切除和肺葉或全肺切除，局限性切除包括肺段切除、楔形切除和腫瘤切除三種。1995年北美肺癌研究組（LCSG）完成了一項肺葉切除對局部切除的前瞻性研究，122例肺葉切除的局部復發(fā)率為7.5%，82例肺段切除的局部復發(fā)率為15%，盡管在長期生存率、手術(shù)死亡率和

14、長期的肺功能的影響上兩組之間沒有統(tǒng)計學上的差異，但這一可信度高的研究提示，局部切除不宜作為早期NSCLC的首選術(shù)式，僅作為不能耐受肺葉切除時的挽救的妥協(xié)性手術(shù)使用，肺葉切除可作為早期NSCLC的標準術(shù)式。,,2．早期NSCLC術(shù)后輔助治療：近年來發(fā)表的數(shù)項Meta分析基本達成共識，認為以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)后化療優(yōu)于術(shù)后放化療，術(shù)后放化療又優(yōu)于術(shù)后放療；術(shù)后放療對完全切除的Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的弊大于利；對ⅠA期NSCLC患者術(shù)后沒有必要行輔助

15、化療；對ⅠB、Ⅱ期NSCLC患者建議行術(shù)后輔助化療，但證據(jù)的級別并不很強。,早期NSCLC的非手術(shù)治療,3．對因醫(yī)學原因不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的早期NSCLC患者，其標準的治療手段是放射治療，但相關(guān)的RCT不多，現(xiàn)有的證據(jù)多為回顧性的研究。,二．邊緣可切除NSCLC（即可切除的局部晚期NSCLC）的治療,1．術(shù)前治療,2．術(shù)后治療,完全切除的局部晚期NSCLC的術(shù)后治療,對完全切除的局部晚期NSCLC，建議給予以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療，術(shù)

16、后輔助化療以4個周期為宜。,術(shù)后殘留的局部晚期NSCLC的術(shù)后治療,未完全切除的局部晚期NSCLC，推薦術(shù)后輔助放療加含鉑方案的化療。,三．局部晚期NSCLC的治療,局部晚期NSCLC的治療,Marino等收集了14個RCT，共1887例病人，對單純放療和放化療聯(lián)合治療的療效進行了Meta分析，分析結(jié)果顯示：與單純放療相比，含鉑類的放化療聯(lián)合治療組1、2年死亡危險度分別為0.76和0.70，即1、2年死亡率分別下降了24%和30%，不含

17、鉑類的放化療聯(lián)合治療組1、2年死亡危險度分別為1.05和0.82，即死亡率分別下降了5%和18%，但無統(tǒng)計學意義，單純放療和放化療聯(lián)合治療3、5年死亡率無明顯差異，結(jié)論是放化療聯(lián)合治療可提高1、2年生存率，但3、5年生存率無改善。,局部晚期NSCLC的放射治療,超分割放療加速超分割放療（HART）三維適形放療,四．晚期NSCLC的治療,五．NSCLC術(shù)后放射治療的價值,,Stewart等的Meta分析影響最大，共收集了9個RCT，總

18、病例數(shù)達2128例，其中術(shù)后放療組1056例（707例死亡），單純手術(shù)組1072例（661例死亡），中位隨訪時間為3.9年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療對生存率有負面影響，相對于單純手術(shù)組的危險比為1.21（95%的可信區(qū)間為1.08~1.34），死亡危險性增加21%，相當于2年生存率平均下降7%（3%~11%），即從55%將為48%。進一步分析顯示術(shù)后放療影響最大的是Ⅰ/Ⅱ期N0~N1病人，而對Ⅲ期N2病人術(shù)后放療是否有負面作用證據(jù)不足。結(jié)論是術(shù)

19、后放療不適用于完全切除的早期NSCLC患者，不應將其作為常規(guī)使用，對N2病例，術(shù)后放療的地位尚不確定，需進一步研究。,,中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院RCT表明，術(shù)后放療對T3~4和N2~3的病例有益。,六．化療在NSCLC治療中的地位,,1995年非小細胞肺癌治療協(xié)作組發(fā)表了關(guān)于NSCLC化療的Meta分析，共收集52個RCT（包括部分未發(fā)表的研究結(jié)果），9387例病人（其中已死亡7151例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)在8個含鉑類化療方案的RCT研究中，顯示以鉑

20、類為基礎(chǔ)的化療可輕度提高各期NSCLC患者的生存期：（1）術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)相比，死亡危險性下降了13%，5年生存率提高了5%，但無統(tǒng)計學意義；（2）放療聯(lián)合化療與單純放療相比，死亡危險性下降了13%，2年生存率提高了4%；（3）對晚期NSCLC，聯(lián)合化療與單純最佳支持對癥治療相比，死亡危險性下降了27%，1年生存率提高了10%，中位生存時間延長了1.5~3個月。,,聯(lián)合化療與單藥化療的比較：Lilenbam等分析了從1989~19

21、96年間25個研究（其中10個以鉑類為主）共5156例病人，結(jié)果顯示聯(lián)合化療的有效率幾乎是單藥化療的兩倍，并輕度提高了1年生存率，但治療相關(guān)的死亡率聯(lián)合化療是單藥化療的3.6倍。但當用鉑類或NVB為單藥時，聯(lián)合化療生存率提高不顯著。結(jié)論是聯(lián)合化療較單藥化療的有效率高，并輕度提高了生存率，盡管化療相關(guān)的毒性有所增加，但G（M）-CSF和5-HT受體阻斷劑的出現(xiàn)，在很大程度上提高了化療的依從性，因此推薦聯(lián)合化療作為以后化療發(fā)展的主要方向。,

22、七.局限期SCLC的放射治療,1.放射治療在局限期SCLC治療中的價值,2．照射劑量,,目前對局限期SCLC的照射劑量多數(shù)學者認為，低于40Gy局部控制率低，高于54~56Gy似乎也沒有明顯的益處，建議在常規(guī)分割放療的條件下，靶區(qū)劑量50~55Gy。,3．照射體積,,目前認為對局限期SCLC放化療聯(lián)合治療中傳統(tǒng)的照射野過大，應予放棄，但照射野是按化療前還是按化療后病灶范圍設(shè)計，還需要大宗的RCT研究結(jié)果。,4．在放化療聯(lián)合治療中放療參與

23、的時機,,綜合現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)表明：（1）放射治療提高局限期SCLC的生存率與放射治療參與的時機有關(guān)；（2）沒有證據(jù)支持在化療全部結(jié)束后才開始進行放射治療；（3）在5個有代表性的RCT中，有3個試驗的結(jié)果提示在化療的早期進行放射治療能明顯提高局限期SCLC患者的遠期生存率，5年生存率達22%~30%，而在化療晚期進行放射治療的5年生存率為13%~15%；（4）對一般情況差不能耐受同步放化療或腫瘤局部晚期或合并肺功能損害患者，先行兩個周

24、期化療再行放療是合理的。總之，對于多數(shù)局限期SCLC患者，目前認為放療的最佳時間應該是在化療開始后6周以內(nèi)進行，即放射治療在化療的第一周期或第二周期開始。早放療方法在北美的許多研究中心和多中心臨床研究中已被采納作為標準治療方案。,5．放射治療的分割方式,,認為加速超分割放療可能能夠提高治療療效，但仍需進一步研究以確定患者對治療的耐受程度和最大耐受劑量，還需長期隨訪以了解生存情況、評價毒副反應的程度，目前臨床上最常用的分割方式仍是常規(guī)分割

25、放療。,6．腦預防性照射（PCI）,,1999年報道的一個包含7個RCT共987例病人的Meta分析結(jié)果顯示，PCI有統(tǒng)計學意義地將死亡率降低了16%，P=0.01，3年生存率提高了5.4%，腦轉(zhuǎn)移率降低，相對危險度為0.46，P＜0.001，對不同照射劑量（8Gy、24~25Gy、30Gy、36~40Gy）分析顯示，腦轉(zhuǎn)移率隨劑量增加而降低。,,目前對已達CR的SCLC患者建議行PCI，但PCI的照射劑量和分割方式、PCI的時機和接受