1、中國抗癌協(xié)會HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識,曲妥珠單抗、帕妥珠單抗使HER2陽性的乳腺癌治療進入分子靶向新時代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2015,化療,放療,3000 BC,1500’s,1800’s,手術(shù),激素治療,1950,1950,1997,HER-2的擴增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān),Slamon DJ.et al. Science

2、1987, 235:177–182.,時間（月）,總生存概率,無疾病生存概率,HER-2無擴增（n=52）,HER-2無擴增（n=52）,HER-2無擴增（n=52）,HER-2無擴增（n=52）,HER-2擴增（>5個拷貝）,HER-2擴增（>5個拷貝）,HER-2擴增（>2個拷貝）,HER-2擴增（>2個拷貝）,HER-2的擴增影響患者預(yù)后，且與擴增程度相關(guān),HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標，同時也是靶向H

3、ER-2藥物的預(yù)測指標,預(yù)后因素（所有患者）TNM 分期組織學(xué)分級組織學(xué)類型激素受體狀態(tài)HER-2 表達淋巴結(jié)和脈管浸潤,HER-2 檢測方法比較,操作和判讀方法與IHC相似 同時可以進行組織學(xué)評估 與FISH檢測結(jié)果相關(guān)性高 國內(nèi)有多家中心可以進行,準確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好 需置備熒光顯微鏡等設(shè)備 操作者需非常有經(jīng)驗 檢測費用較高,成熟的技術(shù) 快速同時得到許多病例結(jié)果 讀片較為簡單,免疫組織化學(xué)（IH

4、C） 檢測HER2受體蛋白過度表達,熒光原位雜交(CISH）,檢測HER2基因擴增的水平,顯色原位雜交(FISH）,HER-2 檢測現(xiàn)狀,國際多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的誤差國內(nèi)陽性率報道 6 – 50 % (實際上 20 %左右)普遍存在假陽性 (過去) 假陰性 (現(xiàn)在) 病理醫(yī)生的”保守心理” 樣品固定、保存很重要內(nèi)部、外部質(zhì)控都很重要,HER2檢測的標準化進程,首次檢測采用IHC,

5、,實驗室應(yīng)符合開展I H C方法檢測HE R-2的質(zhì)量認證標準,不符合,符合,,,IHC檢測,,IHC 0, +,IHC ++,IHC +++,,,,將標本送至參比實驗室,,HER-2（－）,,交界性結(jié)果,,HER-2（+）,,FISH檢測,,首次檢測采用FISH,,實驗室應(yīng)符合開展FISH方法檢測HE R-2的質(zhì)量認證標準,不符合,符合,,,FISH檢測,,,將標本送至參比實驗室,FISH（－）,交界性結(jié)果,FISH（+

6、）,,,,HER-2（－）,,HER-2（+）,,,IHC檢測,再次FISH檢測,計數(shù)更多細胞,,,,HER-2（－）,交界性結(jié)果,,,,,,,,乳腺癌臨床實踐指南（NCCN中國版）2016年第一版.,HER-2檢測原則,浸潤性乳腺癌,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識標準HER-2檢測和結(jié)果判定,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識標準HER-2檢測和結(jié)果判定,如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點，臨床認為有可能是HER-2

7、 陽性或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過程中為了爭取治療機會建議進行HER-2的重新檢測可以用原發(fā)腫瘤標本更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISH,免疫組化檢測,,,,HER-2（+++）,HER-2 (++),HER-2 (+)或 HER-2 (-),,,,HER-2陽性,再進行FISH檢測以明確,HER-2陰性,,,,,比值>2.2,,,,,,HER-2陽性,結(jié)合免疫組化結(jié)果確,HER-2陰性,FISH檢測,臨界值：

8、1.8-2.2,比值<1.8,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識,標準HER-2檢測和結(jié)果判定 HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療,HER2陽性的MBC治療方法,內(nèi)分泌治療 ± 曲妥珠單抗,曲妥珠單抗 + 其他化療,曲妥珠單抗 +紫杉,ER-陽性; 不伴內(nèi)臟危象,曲妥珠單抗單藥治療,,,使用過紫杉治療,先前未使用過紫杉類,HE

9、R2陽性 MBC,ER-陰性ER-陽性; 伴內(nèi)臟危象,ER = oestrogen receptor; CT = chemotherapy,II期NeoSphere研究評價四個周期多西他賽（D）和/或曲妥珠單抗（T）和/或帕妥珠單抗（P）新輔助治療的5年分析,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505.,NeoSphere:研究目的和pCR結(jié)果,可手術(shù)或者局部晚期/炎癥的HER2陽性乳腺癌患者沒

10、有經(jīng)過化療并且腫瘤直徑>2cm（N=417）,TD（N=107）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）多西他賽（75→100mg/m2）,PTD（N=107）帕妥珠單抗（840→420mg）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）多西他賽（75→100mg/m2）,PT（N=107）帕妥珠單抗（840→420mg）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）,PD（N=96）帕妥珠單抗（840→420mg）多西他賽（75→100mg/m2）,S

11、URGERY,研究劑量：q3w×4,所有治療組手術(shù)后續(xù)的化療方案和曲妥珠單抗的治療方案都是相同的,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,病人的基線特征（ITT人群）,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,新輔助和輔助化療的耐受性：10個常見≥3級的AE事件（安全性人群）,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abs

12、tract 505,治療全程和后續(xù)的聯(lián)合化療的心臟安全性：安全性人群,所有的LVDs和LVEF的下降都是可以恢復(fù)的除了一例患者的無癥狀性LVD事件，發(fā)生于PT方案的隨訪中并且在最后分析的時候仍然在繼續(xù),L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,PFS：所有治療組的ITT人群,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,DFS：所有治療組的ITT人群,L Giann

13、i, et al. 2015 ASCO Abstract 505,基于tpCR的PFS：所有治療組聯(lián)合的ITT人群,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,tpCR vs no tpCR的PFS：ITT人群的亞組分析,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,HR陰性的ITT人群的tpCR和no tpCR的PFS,L Gianni, et al. 2015 A

14、SCO Abstract 505,HR陽性的ITT人群的tpCR和no tpCR的PFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,ITT人群的TD vs PTD方案的PFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,ITT人群的TD vs PTD方案的PFS：亞組分析,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,ITT人群的

15、TD vs PTD方案的DFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,研究水平相關(guān)的化療（CT）和化療（CT）加直接的抗HER2治療的pCR和EFS,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,總結(jié),聯(lián)合帕妥珠單抗，曲妥珠單抗和多西他賽新輔助治療能夠延長生存獲益 - 雖然結(jié)果是這樣的，但是研究評估的首要終點仍然是pCR - 激素受體陰性的患

16、者獲益更加的明顯研究中取得tpCR的降低了達到PFS或者DFS事件的風(fēng)險沒有新的長期的安全性事件，也沒有因為帕妥珠單抗加入到曲妥珠單抗和多西他賽治療中出現(xiàn)額外的心臟毒性,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,結(jié)論,PFS和DFS是在首要研究終點（pCR）之后的結(jié)論，證明了帕妥珠單抗加入到曲妥珠單抗和多西他賽的新輔助治療中能夠有一個持續(xù)的獲益（雖然輔助化療是一樣的）在長期的隨訪中安全性沒有出

17、現(xiàn)變化NeoSphere研究中： - 為pCR和長期生存結(jié)果之間提供了新的觀點 - 支持pCR作為首要研究終點和早期預(yù)測新輔助HER2靶向治療方案獲益的指標,L Gianni, et al. 2015 ASCO Abstract 505,WSG-ADAPT HER+/HR+ II期研究：早期HER2+、HR+乳腺癌患者12周新輔助TDM1±內(nèi)分泌治療獲顯著療效,Harbeck N et al. 2015

18、 ASCO Abstract 506.,MARIANNE 初步結(jié)果：T-DM1 ± 帕妥珠單抗 vs.曲妥珠單抗+紫杉類一線治療HER2+ MBC的隨機、III期研究,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE ：研究設(shè)計原理,曲妥珠單抗+紫杉初治HER2+MBC臨床研究標準治療方案T-DM1已證實在曲妥珠聯(lián)合紫杉治療后的HER2+MBC中是安全有效的在初

19、治HER2+MBC的2期隨機研究中獲得良好的有效性及安全性T-DM1+帕妥珠單抗在培養(yǎng)細胞中具有協(xié)同細胞毒性作用，在移植瘤模型中可增強抗腫瘤活性1b/2期研究中顯示可接受的安全性數(shù)據(jù)及藥物活性,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE： 由IRF統(tǒng)計的PFS,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：OS（首

20、次中期分析）,NR：未達到終點,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：客觀緩解率及其持續(xù)時間,客觀緩解率,客觀緩解率持續(xù)期,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：不良反應(yīng)事件,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE： 發(fā)生率≥ 3%的≥3級AE

21、s,,,在HT組發(fā)生率較高,在 含T-DM1 組發(fā)生率較高,,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,MARIANNE：結(jié)論,證實 T-DM1和T-DM1+P 非劣效于HT，但也未優(yōu)于HTT-DM1 聯(lián)合紫杉醇并未增加PFST-DM1 對比 HT，前者耐受性更好前者≥ 3級AEs較少，因≥ 3級AEs而中斷治療的發(fā)生率較低前者無發(fā)熱性中性粒減少發(fā)生；神經(jīng)癥、腹瀉及禿頭癥較少；前者

22、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少發(fā)生率較高T-DM1組健康相關(guān)生活質(zhì)量維持時間更長在未治HER2+ MBC中，T-DM1是HT 的一個替代治療選擇,Paul Ellis, et al. 2015 ASCO Abstract 507.,ExteNET研究：一項關(guān)于Neratinib在早期HER2+乳腺癌患者輔助化療和曲妥珠單抗治療后的隨機、安慰劑對照III期研究（2年首次分析）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abs

23、tract 508.,首要研究終點：ITT人群的iDFS,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,首要終點：iDFS（ITT）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,iDFS 事件,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,次要終點：DFS-DCIS,Ariene Chan, et al. 2

24、015 ASCO Abstract 508.,iDFS：HR+ vs. HR-,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,預(yù)分組亞人群分析,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,安全性（副反應(yīng)事件≥10%）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,結(jié) 論,初期分析結(jié)果顯示：Neratinib服

25、用12個月， 2年iDFS有明顯獲益，絕對差達到2.3%2年DFS-DCIS絕對差達到2.9%HR陽性可能獲益更大，需要進一步驗證腹瀉是可預(yù)測的最常見副反應(yīng)事件推薦使用洛派丁胺進行強化預(yù)防,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,局限性,2年初期分析只能做到早期隨訪分析分析時間過早，無法進行生存分析由于方案修正，存在潛在的隨訪/丟失偏倚雖然如此，整個研究過程中未觀察到有所差別

26、（無相關(guān)數(shù)據(jù)表明）,Ariene Chan, et al. 2015 ASCO Abstract 508.,HER-2 陽性乳腺癌診療專家共識HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原則,HER-2陽性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選治療應(yīng)該是含曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療，根據(jù)患者激素受體狀況、既往（新）輔助治療用藥情況，選擇治療方案，使患者最大受益,化療失敗的HER-2 陽性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合帕妥珠單抗、長春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他