tpo促進(jìn)重型再障造血恢復(fù)安全有效_第1頁(yè)
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1、TPO促進(jìn)重型再障造血恢復(fù)安全 有效,再障概述TPO促進(jìn)造血的作用機(jī)制TPO在重型再障(SAA)中的應(yīng)用,目 錄,再障的流行病學(xué),獲得性AA的發(fā)病年齡有兩個(gè)高峰,一個(gè)是15~29歲,另一個(gè)為≥ 60歲,男女無(wú)區(qū)別1。中國(guó)20 世紀(jì)80 年代的資料顯示,僅有> 60歲1個(gè)高峰。,1.Mary JY, et al. Blood. 1990;75(8):1646-1653,男 性,女 性,年 齡,年 齡,再障的發(fā)病機(jī)制,3.

2、Young NS, et al. Blood.2006;108(8):2509–2519.,2.Young NS.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2013;2013:76-81.,再障的臨床表現(xiàn),貧血,出血,感染,再障臨床表現(xiàn)主要為貧血,出血,感染臨床表現(xiàn)的輕重取決于三系減低的程度,也與臨床類型有關(guān),貧血:多有明顯乏力,頭暈,心悸等癥狀,雖經(jīng)大量輸血貧血也難以改善出血:出血部位廣泛,除

3、體表出血外,常有深部臟器出血,可危及患者生命感染:以口咽部感染,肺炎,皮膚癤腫,腸道感染,尿路感染較常見(jiàn),嚴(yán)重者可發(fā)生敗血癥,感染往往加重出血,常導(dǎo)致患者死亡。,非重型再生障礙性貧血(NSAA)不符合SAA和VSAA標(biāo)準(zhǔn)的AA 患者,,,,,重型再生障礙性貧血(SAA)骨髓增生低下(小于正常的25%,或?yàn)檎5?5%-50%但殘存造血細(xì)胞<30%)滿足以下兩項(xiàng): 中性粒細(xì)胞<0.5×10

4、9/L, 血小板<20×109/L, 網(wǎng)織紅細(xì)胞<20×109/L,,極重型再生障礙性貧血(VSAA)符合SAA標(biāo)準(zhǔn),但 中性粒細(xì)胞<0.2×109/L,,5.Camitta BM,et al. Blood, 1975, 45(3) :355-363.,再障嚴(yán)重程度分型,4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組.中華血液學(xué)雜志,2017,38(1):1-5

5、,一旦確診,應(yīng)明確疾病嚴(yán)重程度,盡早治療,再障的治療原則,,其他大劑量CTX尚不支持用于初治或復(fù)治SAA早期死亡多、深部真菌感染多、成分輸血多、抗生素花費(fèi)大MMF :對(duì)難治性AA無(wú)效FK506:初步效果可,值得探索雷帕霉素:初治不好,難治正在進(jìn)行CD52單抗:二線方案,2016版英國(guó)指南SAA治療原則,6.Killick SB, et al.Br J Haematol. 2016 ,172(2):187-207,4.中華醫(yī)

6、學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組.中華血液學(xué)雜志,2017,38(1):1-5,AA診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2017版),,,法國(guó)馬ATG 10-15mg/kg·d,德國(guó)兔ATG 3-5mg/kg·d,療程5天,中國(guó)豬ATG 20-30mg/g.d,用前做過(guò)敏試驗(yàn)。無(wú)年齡限制,但老年需評(píng)估合并癥,,,速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)包括發(fā)熱、 寒戰(zhàn)、皮疹、高血壓、體液 潴留等血清病多于7-14天出現(xiàn),表 現(xiàn)為關(guān)節(jié)

7、痛、肌痛、皮疹、 發(fā)熱、輕度蛋白尿等,,ATG+CsA 總反應(yīng)率60%- 80%,5年生存率75%-85%ATG+CsA合用的總反應(yīng)率 及無(wú)事件生存率顯著優(yōu)于單 用ATG,至少3-4月起效,CsA應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用并 緩慢減量,可降低復(fù)發(fā)(30%→10%)無(wú)效或復(fù)發(fā)者(至少觀察6月)可予 第2次甚至第3次ATG(換ATG種 屬)治療,,雄激素:基礎(chǔ)用藥;康立龍、安雄等、GM-csF、G-CSF可協(xié)同免疫抑制提高

8、早期療效,不增加遠(yuǎn)期克隆病 變,并可減少?gòu)?fù)發(fā);EPO、G-CSF、GM- CSF、EPO、TPO可提高免疫抑制治療AA的療效,反應(yīng)率,過(guò)敏反應(yīng),用法,促造血治療,減藥及復(fù)發(fā),,IST+促造血,再障的治療,6.Killick SB, et al.Br J Haematol. 2016 ,172(2):187-207.,再障概述TPO促進(jìn)造血的作用機(jī)制TPO在重型再障(SAA)中的應(yīng)用,目 錄,血小板生成素(TPO)在肝臟中產(chǎn)生

9、,是巨核細(xì)胞增殖和分化的主要調(diào)節(jié)者。TPO 還可以作用于更原始的造血干細(xì)胞,TPO在SAA中應(yīng)用的作用機(jī)理,,TPO在SAA中應(yīng)用的作用機(jī)理,9.de Graaf CA, et al. Cell Cycle,2011,10(10):1582-1589,TPO不但特異性刺激巨核系成熟分化,還能作用于更早期的CD34+細(xì)胞,從而促進(jìn)紅系和髓系干/祖細(xì)胞增殖。,8.Zeigler FC,et al.Blood,1994,84(12):404

10、5-4052,雖然AA患者體內(nèi)TPO水平遠(yuǎn)高于正常,但TPO及TPO激動(dòng)劑治療仍然有效,有學(xué)者推測(cè)在干/祖細(xì)胞池萎縮造血壓力明顯加大基礎(chǔ)上,針對(duì)殘存造血細(xì)胞而言,增高的內(nèi)源性TPO仍可能相對(duì)不足,因此超生理量的rhTPO及TPO受體激動(dòng)劑可能在SAA發(fā)揮治療作用。,7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,再障概述TPO促進(jìn)造血的作用機(jī)制TPO在重型再障(SAA)中的應(yīng)用,目 錄,重組人血小板生成素

11、對(duì)重型再生障礙性貧血免疫抑制治療近期療效的影響,張莉,張鳳奎等. 中華血液學(xué)雜志,2015, 36(3):181-185.,研究設(shè)計(jì)回顧性分析 患者特征初治SAA 患者 給藥方案 IST + rhTPO(40例) IST: rATG 3.00~3.75 mg/kg/d或 p-ALG 20 mg/kg/d x 5d CsA 全血谷濃度 200~400 μg

12、/L rhTPO: ATG/ALG輸注結(jié)束后14 d開(kāi)始, rhTPO 15000 U/d,皮下注射,隔日1次 ,共 14次 IST(同期對(duì)照,40例)觀察指標(biāo)近期療效安全性,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學(xué)雜志,2015, 36(3):181-185.,IST:免疫抑制治療ATG/ALG:抗胸腺/淋巴細(xì)胞球蛋白CsA:環(huán)孢素A,1、共入組80例SAA患

13、者,臨床特征無(wú)差異,結(jié)果,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學(xué)雜志,2015, 36(3):181-185.,,,2、血液學(xué)反應(yīng)率高:TPO組3/6個(gè)月HR分別為75%和77.5%,結(jié)果,3、脫離PLT輸注率高:TPO組3個(gè)月脫離PLT輸注率達(dá)80%,P=0.022,P=0.025,3個(gè)月,6個(gè)月,P=0.058,P=0.033,,,,,,P=0.019,P=0.005,P=0.006,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學(xué)雜志,2015

14、, 36(3):181-185.,5、安全性好:不良反應(yīng)輕微、未見(jiàn)克隆性血液學(xué)轉(zhuǎn)化,無(wú)骨髓纖維化,4、應(yīng)用 rhTPO 為影響 3 個(gè)月療效的獨(dú)立預(yù)后因素,結(jié)果,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學(xué)雜志,2015, 36(3):181-185.,小 結(jié),,,療效確切TPO可提高SAA的IST 血液學(xué)反應(yīng)率,加快血小板恢復(fù)安全性良好不良反應(yīng)輕微未見(jiàn)克隆性血液學(xué)轉(zhuǎn)化未見(jiàn)骨髓纖維化,10.張莉,張鳳奎等. 中華血液學(xué)雜志,2015

15、, 36(3):181-185.,比較不同重組人TPO方案聯(lián)合免疫抑制治療對(duì)重型再生障礙性貧血近期療效的影響,周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,研究設(shè)計(jì)回顧性分析患者特征61例SAA,其中IST聯(lián)合rhTPO連續(xù)給藥組(18例)、 IST聯(lián)合rhTPO間日給藥組(43例)給藥方法連續(xù)給藥組:rhTPO于IST后第14天首次給藥,1次/d,共28次間日給藥組: rhTPO于IST后第14

16、天首次給藥,隔日1次,共14次觀察指標(biāo)血液學(xué)反應(yīng);脫離血小板輸注的時(shí)間等,7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,,,1、連續(xù)組3個(gè)月時(shí)的GPR+CR率更高: 38.9% vs 9.3%,2、連續(xù)組8周時(shí)的脫離PLT輸注率更高: 88.9% vs 48.8%,結(jié)果,,,3個(gè)月療效,P=1.00,P=0.002,P=0.011,P=0.02,P=0.935,不同rhTPO方案組患

17、者早期療效比較,6個(gè)月療效,P=0.154,P=1,P=0.27,P=0.59,P=0.525,不同rhTPO方案組患者rhTPO治療后脫離血制品輸注情況比較,治療后4周,治療后8周,,P=0.736,P=0.683,P=0.519,P=0.003,7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,,,結(jié)果,3、連續(xù)組6/8周時(shí)的PLT輸注量降低: 6W:0.06U vs 1.07U8W:0.06U

18、 vs 0.74U,4、TPO連續(xù)組較隔日組促進(jìn)SAA造血恢復(fù)和減少PLT輸注依賴更為有效,7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,,,5、連續(xù)應(yīng)用不增加住院費(fèi)用,結(jié)果,住院治療總費(fèi)用(元),P=0.355,日均費(fèi)用(元),P=0.152,7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,每日1次較隔日1次應(yīng)用rhTPO促進(jìn)SAA造血恢復(fù)和減少血小板輸注依賴更為有效,小

19、結(jié),rhTPO連續(xù)給藥較間日給藥更為有效,注射局部輕微疼痛無(wú)因AE終止治療者未見(jiàn)血栓事件未見(jiàn)網(wǎng)狀纖維和膠原纖維增生,不增加治療費(fèi)用,連續(xù)給藥治療不增加日均治療費(fèi)用及住院總費(fèi)用,耐受良好,7.周康,張鳳奎等.中華血液學(xué)雜志,2016,37(3):205-209,Recombinant Human Thrombopoietin Treatment Promotes Hematopoiesis Recovery in Patients

20、with Severe Aplastic Anemia Receiving Immunosuppressive Therapy,Huaquan Wang ,Zonghong Shao, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,研究設(shè)計(jì)回顧性分析 患者特征SAA 患者 給藥方案 IST + rhTPO(40例) IST: r-AT

21、G 5mg/kg/dx 5d CsA 全血谷濃度 200~400 μg/L rhTPO: 15000 U/d,皮下注射,3/周 血小板計(jì)數(shù)正常時(shí)停藥(PLT>100x109/L) 平均給藥時(shí)間7.8個(gè)月(1.1-34個(gè)月) IST(同期對(duì)照,48例)觀察指標(biāo)療效安全性,11.Hua

22、quan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,結(jié)果,1、rhTPO可促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞恢復(fù),治療組3/6/9個(gè)月時(shí)的骨髓巨核細(xì)胞數(shù)均高于對(duì)照組2、rhTPO治療可顯著縮短SAA患者脫離血小板輸注時(shí)間3、rhTPO治療可顯著提高SAA患者6個(gè)月脫離紅細(xì)胞輸注比例4、rhTPO治療可促進(jìn)紅系恢復(fù),顯著提高SAA患者3個(gè)月時(shí)循環(huán)網(wǎng)織紅細(xì)胞比例5、rhTPO不增加

23、克隆性血液學(xué)轉(zhuǎn)化及骨髓纖維化風(fēng)險(xiǎn),11.Huaquan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,小 結(jié),TPO能提高IST的有效率。TPO能促進(jìn)AA骨髓的恢復(fù)。安全性良好,11.Huaquan, et al. BioMed Research International. 2015,2015:597293,總結(jié),rhTPO可顯著提高SAA患者IST治療的有效率,

24、且連續(xù)給藥方式療效更佳。rhTPO能有效促進(jìn)AA患者的造血恢復(fù),使SAA患者獲得更快更好的巨系和紅系造血恢復(fù)。rhTPO可縮短SAA患者脫離血小板輸注時(shí)間。rhTPO治療安全性良好,患者易耐受。,推薦治療方案:,rhTPO 給藥時(shí)機(jī):于IST治療(ATG/ALG輸注) 結(jié)束后14 d開(kāi)始給藥; rhTPO給藥劑量:15000 U/d,皮下注射,每日1次 ,連續(xù)治療28天,如經(jīng)濟(jì)條件許可延長(zhǎng)給藥時(shí)間停藥指征:治療過(guò)程中,排

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