1、糖尿病概論,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院陳 麗,概述流行病學(xué)病因與發(fā)病機(jī)制,內(nèi) 容,糖尿病,概述流行病學(xué)病因與發(fā)病機(jī)制,內(nèi) 容,糖尿病,糖的種類與血糖,糖的種類：單糖：葡萄糖、果糖、半乳糖雙糖：蔗糖、乳糖多糖：糖原、淀粉、纖維素其他：糖蛋白、蛋白聚糖血糖：主要是指血液中的葡萄糖濃度。正常人血糖水平相對穩(wěn)定，是機(jī)體在多種激素作用下糖的分解利用與合成代謝保持動(dòng)態(tài)平衡的結(jié)果。,概 述,血糖來源,食物中的碳水化合

2、物經(jīng)消化系統(tǒng)消化、吸收、分解而來肝內(nèi)儲(chǔ)存的糖原分解而來體內(nèi)的脂肪、蛋白質(zhì)分解轉(zhuǎn)化而來，糖異生,概 述,被動(dòng)擴(kuò)散 順濃度梯度，見于肝臟、腦組織易化擴(kuò)散葡萄糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子( GLUTs)攜帶,由高濃度到低濃度進(jìn)入細(xì)胞膜的方式,不消耗能量GLUTs至少已發(fā)現(xiàn)7種,分布于不同的組織,對葡萄糖有不同親和力。胰島B細(xì)胞膜上表達(dá)GLUT2，而肌肉、脂肪細(xì)胞主要表達(dá)GLUT4主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Na+/葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體等，存在于小腸及腎臟

3、等組織中，需要ATP水解提供能量,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),概 述,細(xì)胞對葡萄糖的攝取與利用,胰島素介導(dǎo)性葡萄糖攝取在肌肉、脂肪等組織中，葡萄糖的攝取和利用依賴于胰島素的作用，涉及GLUT4的表達(dá)和轉(zhuǎn)位等非胰島素介導(dǎo)性葡萄糖攝取在腦和其他非胰島素依賴組織中,對葡萄糖的攝取是按質(zhì)量作用定律而增加的,不受胰島素的調(diào)節(jié),概 述,葡萄糖代謝途徑,糖酵解有氧氧化磷酸戊糖途徑多元醇途徑合成糖原：肝糖原、肌糖原合成脂肪與蛋白質(zhì),概

4、 述,正常血糖代謝為機(jī)體所必需,葡萄糖代謝是機(jī)體能量的主要來源，機(jī)體所需能量的50%--70%來自糖代謝。特別是腦、腎、紅細(xì)胞、視網(wǎng)膜等組織合成糖原能力極低，幾乎沒有糖原貯存，必須不斷由血液供應(yīng)葡萄糖。當(dāng)血糖下降到一定程度時(shí)，也會(huì)嚴(yán)重妨礙腦等組織的能量代射，從而影響其功能。糖類是結(jié)構(gòu)成分，糖蛋白、蛋白聚糖是結(jié)締組織、軟骨、骨基質(zhì)及細(xì)胞膜的構(gòu)成成分。還有一些具有特殊功能的糖蛋白，如激素、酶、免疫球蛋白等。,概 述,葡萄糖代謝調(diào)節(jié)

5、,正常人血糖的變化受神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的精確調(diào)節(jié)升血糖因素：胰高糖素、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、生長激素、交感神經(jīng)興奮降血糖因素：胰島素、運(yùn)動(dòng)和體力活動(dòng)兩方面因素相互矛盾、互相制約，使血糖維持在正常水平,概 述,不同狀態(tài)下的糖調(diào)節(jié),空腹?fàn)顟B(tài)：升血糖激素增加；胰島素分泌減少，有效維持人體的生命活動(dòng)，特別是使大腦得到充分的血糖供應(yīng)餐后狀態(tài)：胰島素分泌增加，抑制肝糖原分解及糖異生，促進(jìn)葡萄糖在肌肉、脂肪組織的利用，從而控制血糖的升

6、高應(yīng)激狀態(tài)：在某些情況如感染、外傷時(shí)，腎上腺素分泌增加，交感神經(jīng)興奮，加速糖原分解，促進(jìn)糖異生，使血糖升高,概 述,胰腺解剖,正常胰腺外分泌腺內(nèi)分泌腺：約有一百萬個(gè)胰島,概 述,胰島內(nèi)包含至少４種細(xì)胞A細(xì)胞：分泌胰高血糖素B細(xì)胞：分泌胰島素，體內(nèi)唯一降糖激素D細(xì)胞：分泌生長抑素PP細(xì)胞：分泌胰淀粉樣多肽(IAPP, amylin),概 述,胰腺解剖,β細(xì)胞功能-胰島素分泌,,狹義:β細(xì)胞受葡萄糖刺激,引起

7、胰島素分泌維持血糖水平穩(wěn)定的能力廣義: β細(xì)胞受各種刺激,引起胰島素分泌維持血糖水平穩(wěn)定的能力,概 述,β細(xì)胞對血糖變化反應(yīng)力度的能力胰島素的量β細(xì)胞對血糖變化反應(yīng)速度的能力分泌相出現(xiàn)的時(shí)間β細(xì)胞脈沖性分泌的能力高頻分泌脈沖的幅度、頻率及規(guī)律性,正確理解β細(xì)胞功能,概 述,正常人的胰島素分泌,概 述,合成的胰島素儲(chǔ)存在β細(xì)胞囊泡內(nèi)，通過細(xì)胞胞吐過程，釋放入血液營養(yǎng)物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)和激素共同調(diào)節(jié)β細(xì)胞的分泌

8、基礎(chǔ)分泌：約24U，進(jìn)餐刺激分泌：24U左右,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放模式,概 述,健康者胰島素分泌特點(diǎn),胰島素分泌為搏動(dòng)式，存在高頻脈沖分泌 進(jìn)餐后胰島素存在二相分泌 ,使餐后血糖水平維持在一個(gè)較為嚴(yán)密的范圍內(nèi)兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,概 述,胰島素分泌的雙相模式,第1時(shí)相胰島素分泌或急性(快速)胰島素釋放 (AI

9、R)與第2時(shí)相胰島素分泌IVGTT與高血糖鉗夾試驗(yàn)早期時(shí)相胰島素分泌與后期時(shí)相胰島素分泌OGTT與混合餐,概 述,正常?細(xì)胞的二相分泌,第一時(shí)相：快速分泌相?細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映?細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌,第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌,概 述

10、,胰島素第一時(shí)相快速釋放的臨床意義,反映了β細(xì)胞的胰島素儲(chǔ)存功能維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高胰島素分泌第一時(shí)相消失在某種程度上是可逆的,概 述,糖尿病定義,是由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的一組代謝異常綜合征。因胰島素分泌、胰島素作用或兩者同時(shí)存在缺陷，引起碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等的代謝紊亂，臨床以慢性高血

11、糖為主要共同特征。可引起多種急性及慢性并發(fā)癥。,概 述,分型（WHO，1999）,1. 1型糖尿病 A．免疫介導(dǎo)性：急發(fā)型和緩發(fā)型 B．特發(fā)性2. 2型糖尿病3. 其他特殊類型糖尿病 A．胰島B細(xì)胞功能基因缺陷 B．胰島素作用的基因缺陷 C．胰腺外分泌疾病 D．內(nèi)分泌疾病 E．藥

12、物及化學(xué)制劑所致的糖尿病 F．感染 G．不常見的免疫介導(dǎo)性糖尿病 H．其他與糖尿病相關(guān)的遺傳綜合癥4． 妊娠糖尿病,其中最多見的為2型糖尿病。,概 述,1型糖尿病,是指由于胰島B細(xì)胞破壞或功能缺失導(dǎo)致胰島素絕對缺乏所引起的糖尿病A:免疫介導(dǎo)性急發(fā)型緩發(fā)型，又稱為成人晚發(fā)性自身免疫性糖尿?。╨atent autoimmune diabetes in adults, LA

13、DA）B:特發(fā)性,概 述,LADA的特點(diǎn),發(fā)病年齡大于20歲，發(fā)病體重指數(shù)較小臨床癥狀較明顯，發(fā)病時(shí)空腹血糖較高空腹C肽水平≤0.4nmol/L，餐后2小時(shí)C肽≤0.8nmol/L口服降糖藥易發(fā)生繼發(fā)失效，臨床起病到依賴胰島素治療的病程〉6個(gè)月或1年胰島細(xì)胞自身抗體可出現(xiàn)陽性,概 述,是指由于胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足或胰島素分泌不足伴或不伴胰島素抵抗所致，提示２型糖尿病具有異質(zhì)性（heterogeneity）

14、,概 述,2型糖尿病,其他特殊類型糖尿病,A. 胰島B細(xì)胞功能基因異常MODY 青年發(fā)病的成年型糖尿病線粒體型糖尿病B.胰島素作用基因異常C.胰腺外分泌疾病D.內(nèi)分泌疾病E.藥物或化學(xué)制劑所致F.感染G.免疫介導(dǎo)的罕見類型H.可伴糖尿病的遺傳綜合癥,概 述,GDM,是指妊娠期間發(fā)現(xiàn)的糖尿病或糖耐量減退，應(yīng)與糖尿病合并妊娠者區(qū)別。24-28周篩查，OGTT試驗(yàn)符合ADA新標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)診斷為GDM分娩6周后，應(yīng)

15、根據(jù)OGTT結(jié)果重新分類,概 述,ADA新分型的特點(diǎn),側(cè)重從病因和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分型，取消了胰島素依賴型和非胰島素依賴型糖尿病的名稱，采用阿拉伯?dāng)?shù)字１和２取代羅馬數(shù)字I和II刪除營養(yǎng)不良相關(guān)糖尿病分型糖耐量減退不再作為一種分型，而是糖尿病發(fā)展過程中的一個(gè)階段保留妊娠糖尿病,概 述,概述流行病學(xué)病因與發(fā)病機(jī)制,內(nèi) 容,糖尿病,,,總計(jì) > 3.7億,糖尿病患病率在全球普遍上升,WHO. Available

16、at: www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/. Last accessed: January 2005.,流 行 病 學(xué),9.7%,15.5%,92.4,50.8,中國,印度,糖尿病,糖尿病前期,糖尿病患者人數(shù)(百萬),中國患病率(%),最新中國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示中國20歲以上的成人2型糖尿病的患病率為9.7%，患者人數(shù)高達(dá)9240萬，1.482億成人處于糖尿病前期，該結(jié)果發(fā)表于《

17、新英格蘭雜志》,http://www.idf.org/press-releases/idf-press-statement-china-study,YANG WY.et al.N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1090-101.,糖尿病患病率持續(xù)攀升,流 行 病 學(xué),2008年的資料顯示，通過對16,286 名中國18 個(gè)城市妊娠女性進(jìn)行篩查,妊娠糖尿病的患病率為 4.3%,妊娠糖尿病,2010版中國2

18、型糖尿病防治指南,流 行 病 學(xué),糖尿病并發(fā)癥,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組報(bào)告住院2型糖尿病并發(fā)癥患病率分別為：高血壓34.2%腦血管病12.6%心血管病17.1%下肢血管病5.2%,2010版中國2型糖尿病防治指南,流 行 病 學(xué),我國糖尿病流行特點(diǎn),以2型糖尿病為主β細(xì)胞衰退和胰島素分泌不足更早，更嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥較嚴(yán)重,2010版中國2型糖尿病防治指南,流 行 病 學(xué),在我國患病人群中，以 2型糖尿病為

19、主，2型糖尿病占90％以上，1 型糖尿病約占5％，其它類型糖尿病僅占0.7％；城市妊娠糖尿病的患病率接近5%；,2010版中國2型糖尿病防治指南,流 行 病 學(xué),我國糖尿病流行特點(diǎn),β細(xì)胞衰退和胰島素分泌不足更早，更嚴(yán)重,空腹和餐后2h血糖正常時(shí)，胰島B細(xì)胞功能已開始下降,我國糖尿病流行特點(diǎn),流 行 病 學(xué),糖尿病患病率劇增原因,遺傳因素,中國人可能為糖尿病的易感人群，富裕國家華人患病率在 10%以上，明顯高于當(dāng)?shù)氐陌追N人,環(huán)境因素,膳

20、食結(jié)構(gòu)改變，總熱量過剩生活模式不健康，體力活動(dòng)減少，肥胖,社會(huì)老齡化,流 行 病 學(xué),概述流行病學(xué)病因與發(fā)病機(jī)制,內(nèi) 容,糖尿病,遺傳因素：多基因，多因素共同作用的結(jié)果環(huán)境因素：病毒感染：直接破壞B細(xì)胞，或損傷B細(xì)胞后引發(fā)自身免疫反應(yīng)等化學(xué)物質(zhì)：四氧嘧啶、鏈脲菌素等飲食因素：牛奶自身免疫：,病因與發(fā)病機(jī)制,1型糖尿病,自身免疫反應(yīng)標(biāo)志有： 胰島細(xì)胞自身抗體（ICA） 胰島素自身抗體（IAA）

21、 谷氨酸脫羧酶自身抗體（GAD）,約85~90%患者有一種或幾種自身抗體陽性,病因與發(fā)病機(jī)制,1型糖尿病,１．遺傳易感性２．啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)３．免疫學(xué)異常４．進(jìn)行性胰島B細(xì)胞功能喪失５．臨床糖尿?。叮葝uB細(xì)胞幾乎完全破壞，糖尿病 臨床表現(xiàn)明顯,病因與發(fā)病機(jī)制,1型糖尿病自然病程,遺傳因素：較１型糖尿病更為重要，在單卵雙生子中發(fā)生２型糖尿病的一致率為90%，雙親中一人患病，子女患病風(fēng)險(xiǎn)率為5-10%2型糖尿病為多基

22、因多環(huán)境因素復(fù)合病參與發(fā)病基因眾多各參與基因的作用程度不同各基因致病效應(yīng)之累積加上環(huán)境因子的作用構(gòu)成個(gè)體的2型糖尿病易感性,2型糖尿病,病因與發(fā)病機(jī)制,遺傳學(xué)研究2型糖尿病具有十分復(fù)雜的異質(zhì)性，是基因與環(huán)境綜合作用的結(jié)果，其遺傳學(xué)研究面臨巨大挑戰(zhàn)。目前國內(nèi)有四個(gè)研究組，以全基因組重組質(zhì)譜/多點(diǎn)家系連鎖分析為起點(diǎn)，進(jìn)行中國人2型糖尿病易感基因定位克隆研究。已有多個(gè)主要2型糖尿病易感基因位點(diǎn)被確定。,病因與發(fā)病機(jī)制,2型糖尿病,環(huán)

23、境因素肥胖（尤其中心性肥胖）高熱量飲食體力活動(dòng)的減少出生體重過高或過低,病因與發(fā)病機(jī)制,2型糖尿病,上述各種因素通過各自不同的機(jī)制發(fā)揮效應(yīng)，導(dǎo)致胰島B細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗（insulin resistance）的產(chǎn)生，而成為2型糖尿病發(fā)病的兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié),病因與發(fā)病機(jī)制,2型糖尿病,T2DM,胰島素抵抗,B 細(xì)胞功能缺陷,,是指一定量的胰島素與其特異性受體結(jié)合后生物效應(yīng)低于正常。表現(xiàn)為胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱；外

24、周組織尤其是肌肉、脂肪組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少及代謝損害,胰島素抵抗,病因與發(fā)病機(jī)制,遺傳因素,環(huán)境因素,少見突變胰島素受體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子信號蛋白常見形式大量未經(jīng)確認(rèn)的,較少運(yùn)動(dòng)飲食過量老齡化用藥高血糖FFA升高,胰島素抵抗,病因與發(fā)病機(jī)制,胰島素抵抗,胰島素抵抗分子機(jī)理,受體前 胰島素分子結(jié)構(gòu)異常 胰島素拮抗物↑ 胰島素降解加速 受體水平 胰

25、島素受體基因突變 胰島素受體自身抗體 肥胖對受體的影響 受體后 受體底物↓ 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體缺陷 各種關(guān)鍵酶活化障礙 胰島素分泌障礙,,病因與發(fā)病機(jī)制,,,β細(xì)胞功能受損,遺傳背景缺陷多基因胰島素分泌損害β細(xì)胞發(fā)育不良,,高糖毒性細(xì)胞中胰淀素和甘油三酯沉積,胰島素抵抗的持續(xù)壓力,炎癥因子高

26、脂毒性,β細(xì)胞自身胰島素抵抗,β細(xì)胞由代償?shù)绞Т鷥數(shù)街饾u衰竭,細(xì)胞凋亡,病因與發(fā)病機(jī)制,β細(xì)胞功能紊亂在T2DM中的發(fā)展過程,第一期(代償期):β細(xì)胞 ，胰島素 ，維持正常血糖水平第二期(輕度失代償期):β細(xì)胞無法再增多，第一時(shí)相胰島素分泌消失，第二時(shí)相部分存在，血糖 ，β細(xì)胞的分化 ，胰島素mRNA水平正常第三期(嚴(yán)重失代償期): β細(xì)胞肥大，但胰島形態(tài)尚正常。血糖繼續(xù) ，達(dá)糖尿病診斷水平。β細(xì)胞胰島素儲(chǔ)備 ，胰島素mRNA水