1、藥物不良反應概論,,內容,§1 定義、分類和發(fā)生機制§2 藥物不良反應和藥源性疾病的診斷和處理§3 藥物不良反應和藥源性疾病的監(jiān)測,藥物是人類與疾病作斗爭的武器之一。藥物作用的兩重性 治療作用 — 防病治?。?不良反應 — 有害的反應，藥源性疾病.◆藥物不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR） WHO的定義（1972） 藥物在正常用法和

2、用量時由藥物引起的有害的和不期望發(fā)生的反應《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法》（1999） “主要是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。”,發(fā)達國家ADR發(fā)生情況,住院患者中6.7%發(fā)生嚴重藥物不良反應，致死的不良反應占0.32％（JAMA，1998 ;279:1200）專業(yè)兒科醫(yī)院中，17%發(fā)生ADR（Am J Epid，1979 ; 110: 196）美國藥物相關發(fā)病和死亡造成的費用于2000年超

3、過1770億美元，而住院占總費用的70%左右 （《美國藥劑師協(xié)會雜志》，2001年 ）歐洲，15％的患者因藥物相關的不良事件入院（WHO，2002）與藥物不良反應有關的住院發(fā)生率為6.5%，對國家衛(wèi)生服務的預計年度費用為4.66億英鎊 （《英國醫(yī)學雜志》，2004）,WHO對藥品不良反應危害性的估計,（根據(jù)發(fā)展中國家的調查資料）住院患者藥品不良反應發(fā)生率 10 %~20 %；ADR為入院病因的住院患者占5 %；全世界1/

4、3死亡病例的死因非疾病本身 而系不合理用藥,27,我國ADR發(fā)生情況的估計,●1996年住院患者人數(shù)5023萬， 因ADR住院人數(shù)250萬， 住院病人中發(fā)生ADR者，500萬。 （根據(jù)WHO對發(fā)展中國家ADR發(fā)生率的估算）●根據(jù)145份ADR病例報告，ADR平均延長住院 6.6天，按每日住院醫(yī)藥費45.3元，500萬病人因 ADR和DID，所耗醫(yī)藥費>15億元。 ●

5、聽力殘疾者2670萬，其中60%-80%系氨基苷類 抗生素中毒所致。,導致住院的ADR>60%是可預防的,7,藥物不良反應發(fā)生頻率 國際醫(yī)學科學組織委員會(Counsil for International Organization of Medical Sciences ，CIOMS)推薦用下列術語和百分率表示藥物不良反應發(fā)生頻率 >10%：十分常見(very common) ≧1 %

6、 ,<10 %：常見(common, frequent) ≧0.1 % , <1 % ：偶見 (uncommon, infrequent) ≧0.01 % , < 0. 1 % ：罕見 (rare) < 0.01 %：十分罕見(very rare),2024/3/4,8,1．引起死亡 2．致癌、致畸、致出生缺陷 3．對生命有危險并能夠導致人體永久的或顯著的傷殘 4．對器官功能產(chǎn)生永久

7、損傷 5．導致住院或住院時間延長,2024/3/4,9,藥品不良反應可能導致的嚴重后果,嚴重藥品不良反應Serious ADR,藥物引起的不良反應持續(xù)時間較長，或程度較重，造成某種疾病狀態(tài)，或組織器官發(fā)生持續(xù)的功能性、器質性損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征還包括藥物的用量和用法錯誤所造成的損害,2024/3/4,10,藥源性疾病Drug Induced Diseases,藥品不良反應與藥源性疾病的關系,藥物治療期間發(fā)生的任何不利的

8、醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關系不良事件在時間上與藥物有關聯(lián)，尚未確定因果關系，為降低用藥風險，可疑即報，以便檢測,2024/3/4,12,藥物不良事件Adverse drug event, ADE,藥物引起的不良反應在性質和嚴重程度上與說明書或上市批文不一致；或根據(jù)藥物的特性無法預料類似不良反應這種不良反應在臨床試驗中未被認識，在上市以后造成損害,2024/3/4,13,非預期不良反應Unanticipated Adv

9、erse Reaction,不良反應的分類,發(fā)生時間（Onset） 程度(Severity) 類型(Type) 藥理學，發(fā)生機制根據(jù)ADR與劑量有無關系分類根據(jù)ADR的性質分類,2024/3/4,14,一、ADR發(fā)生時間分類,從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時間 急性：0~60分鐘；占4.3% 亞急性：1~24小時；占86.5% 潛伏性: 大于2天；占3.5%,2024/3/4,15,二、根據(jù)ADR程度分類,輕度(Mild

10、)：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理 中度(Moderate)：明顯的不適，影響日?；顒?，需要減量/撤藥或做特殊處理 重度(Severe)：不能從事日?；顒?，對癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理,2024/3/4,16,三、根據(jù)ADR的藥理學分型,2024/3/4,17,與藥物劑量有關(A型反應、量變型異常) 反應的出現(xiàn)與否或嚴重程度與藥物劑量成正比，是藥物藥理作用的延伸，具有可預見性 可根據(jù)患者主要臟器的機

11、能狀態(tài)調整藥物劑量,與藥物劑量無關(B型反應、質變型異常) 反應的出現(xiàn)與否或嚴重程度與藥物劑量無關，是個體對藥物敏感性增高所致，表現(xiàn)與正常藥物作用無關，較難預測 患者可能具有遺傳藥理學變異或為藥物引起的變態(tài)反應 藥物的過敏反應、特異質反應、致癌、致畸、致突反應均屬B型反應,2024/3/4,18,A、B型不良反應的特點類型 A型 B型符號含義

12、 augmented bizarre劑量相關性 dose-related non dose-related可預見性 有 無發(fā)生頻率 高 低死亡率 低 高肝腎功能障礙 毒性增加 無影響預防

13、 調整劑量 避免用藥治療 調整劑量 停止用藥,2024/3/4,19,,,,與A型不良反應有關的因素,藥物動力學因素藥效學因素患者的個體差異藥物因素,2024/3/4,20,與A型不良反應有關的因素,吸收非脂溶性藥物口服后吸收不完全，個體差異大胍乙啶的劑量范圍是10 mg~100 mg/d，較高的劑量給予吸收率較高的患者即可造成A型不良反應,2

14、024/3/4,21,藥物動力學因素,分布器官血流量—心衰時利多卡因的消除速率下降血漿蛋白結合率—低蛋白血癥時苯妥英鈉的游離濃度增加與組織的特殊親和力—四環(huán)素與鈣新生骨的螯合、氯喹與黑色素的結合,2024/3/4,22,代謝藥物的代謝速率主要取決與遺傳，具較大個體差異 如苯妥英鈉和異煙肼的代謝肝臟功能的影響停用肝藥酶誘導劑或加用抑制劑導致不良反應排泄心腎功能下降，導致藥物t1/2延長，血藥濃度增高,2024/3/

15、4,23,藥物作用靶器官的敏感性增高(低鉀與強心苷)老年人組織器官功能減退(腎功能下降） 個體間受體的敏感性受到疾病狀態(tài)和聯(lián)合用藥的影響支氣管哮喘患者的氣道高反應性使普萘洛爾引起嚴重的哮喘發(fā)作重癥肌無力患者使用鏈霉素或卡那霉素后可出現(xiàn)呼吸抑制諾乙雄龍增強華法令對受體的親和力，使其抗凝作用增強,2024/3/4,24,藥效學因素,種族差異性別因素年齡因素妊娠狀態(tài)肝臟疾患腎臟疾患,2024/3/4,25,患者的個體差異,

16、立體異構體的代謝和藥效差異 L-維拉帕米是產(chǎn)生負性肌力和負性頻率作用的主要對映體，首過消除明顯；在靜脈給藥時作用增強藥物相互作用 競爭結合血漿蛋白、藥物對S-華法令代謝和作用的影響,2024/3/4,26,藥物因素,與B型不良反應有關的因素,藥物有效成分的分解藥物化學合成中出生的雜質藥物的添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦型劑,2024/3/4,27,藥物異常性,先天性異常阿托品引起的眼內壓增高多種藥

17、物對G-6-PD缺乏者引起溶血變態(tài)反應與各種類型的變態(tài)反應機制有關特異質反應口服避孕藥引起的膽汁郁積性黃疸,2024/3/4,28,患者異常性,2024/3/4,29,根據(jù)不良反應的性質分類副作用 side effect毒性作用 toxic effect后遺效應 residual effect依賴性 dependence特異質反應 idiosyncratic reaction變態(tài)反應 aller

18、gic reaction致癌作用 carcinogenesis致畸作用 teratogenesis致突作用 mutagenesis,分類,根據(jù)不良反應的性質分類 （1）副作用(side effect)藥物在治療劑量時與治療目的無關的藥理學作用所引起的反應。如阿托品 （2）毒性作用（toxic effect）由于個體差異，病理狀態(tài)或并用藥品可以導致病人對藥品的敏感性增加，而在治療量時引起毒性反應。,分類,

19、（3）后遺效應（residual effect） 停藥后仍殘留在體內的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應。如長效的鎮(zhèn)靜催眠藥。（4）依賴性（dependence） 反復使用某種具精神活性的藥物后，藥物與機體相互作用形成一種特殊的精神狀態(tài)或身體狀態(tài)，迫使病人強烈要求繼續(xù)用藥。如阿片類藥物嗎啡。,分類,（5）特異質反應(idiosyncrasy reaction)是有遺傳性藥物代謝或反應變異的個體，用藥后發(fā)生的一類遺傳學性異常反

20、應。如G6PD缺損者服用伯氨喹后出現(xiàn)溶血反應。（6）變態(tài)反應（allergic reaction）也稱過敏反應（hypersensitive reaction）是機體因事先致敏而對某藥物或結構與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應。如青霉素。,分類,（7）致癌作用（carcinogenesis）藥物引起的癌癥或誘發(fā)的癌癥稱藥物的致癌作用。（8）致畸作用（teratogenesis）藥物引起胎兒畸形為致畸作用。（9）致突變作用（muta

21、genesis）藥物可能引起細胞的遺傳物質（DNA、染色體）異常，從而引起遺傳結構永久性改變,,藥物致癌作用原理,具有致癌作用的藥物 抗腫瘤藥物有：如阿霉素、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、美法侖、絲裂霉素、丙卡巴肼、鏈佐星、尿嘧啶氮芥 其它類藥物：如氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西丁、苯妥英鈉,測試致癌作用的實驗方法,長期體內試驗臨床觀察藥物流行病學研究,短期體外試驗受試藥物代謝產(chǎn)物和D

22、NA共價結合能力受試藥物對染色體損傷能力突變試驗哺乳動物細胞培養(yǎng)觀察腫瘤生成,,Thalidomide（反應停）,,,,“反應?！笔录寄?1957年德國公司作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市；“反應?！憋L靡歐洲各國和加拿大，聯(lián)邦德國一個月賣出了一噸；美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應?！钡慕?jīng)銷權，于1960年向FDA提出上市銷售的申請；負責審批該項申請的是剛到FDA工作的弗蘭西斯·凱爾西；她發(fā)現(xiàn)，“反應?！睂θ擞蟹浅：玫?/p>

23、催眠作用，但動物催眠效果不明顯；凱爾西堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)；梅里爾公司的不滿；澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國《柳葉刀》雜志上報告“反應?！蹦軐е聥雰夯?。從1961年11月起，“反應?！痹谑澜绺鲊懤m(xù)被強制撤回；梅里爾公司也撤回了申請；研發(fā)“反應?！钡牡聡颈黄鹊归]；肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。,弗蘭西斯·凱爾西,證實對人類胚胎有致畸作用或其他不良影響的藥物,,世界衛(wèi)生組織

24、關于不良反應的分類 1991年9月 (1)副反應(side effect) 藥物常用劑量引起的與藥理學特性有關的但非用藥目的的作用 (2)不良事件(adverse event／adverse experience) 在使用藥物治療期間發(fā)生的不良醫(yī)療事件，它不一定與治療有因果關系(3)不良反應(adverse reaction) 發(fā)生在作為預防、診斷、治療疾病或改變生理功能使用于人體的正常劑量時發(fā)生的有害的

25、和非目的的藥物反應,2024/3/4,41,(4)意外不良反應(unexpected adverse reaction) 為藥物的一種不良反應(adverse reaction)，其性質和嚴重程度與標記的或批準上市的藥物的不良反應不符，或者是未能預料的不良反應 (5)信號(signal) 被報告一種不良事件(adverse event)與藥物可能有因果關系的信息，這種關系在以前是未知的，或者是在文獻中未能完全證

26、實的,2024/3/4,42,藥物方面的原因1）藥理作用：長期大量使用糖皮質激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點，瘀斑，同時出現(xiàn)類腎腺上皮質功能亢進癥2）藥物的雜質：藥物生產(chǎn)中可能混入微量高分子雜質，如膠囊的染料常會引起固定性皮疹。青霉素過敏反應是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物質引起的,2024/3/4,43,藥物不良反應發(fā)生的原因,3）藥物的污染：4）藥物的劑量：5）劑型的影響：不同劑型的

27、同一藥物，由于制造工藝和用藥方法的不同，生物利用度有所不同6）藥物的質量問題：同一組成的藥物，可因廠家不同，制劑技術差別、雜質的除去率不同，而影響其不良反應的發(fā)生率。氨芐青霉素中的蛋白質則是發(fā)生藥疹的原因等,2024/3/4,44,機體方面的原因1）種族和民族：日本人、愛斯基摩人中慢乙?；吆苌?；歐美白種人，慢乙?；?gt;50%，我國人群中慢乙酰化者占26.5% 吡嗪酰胺引起肝臟損害的發(fā)生率在非洲黑人中約為3.6%

28、，在香港人群中達27.3% 2）性別：在藥物性皮炎中，男性發(fā)病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房發(fā)育；保泰松和氯霉素導致的粒細胞缺乏癥，女性比男性高3倍,2024/3/4,45,3）年齡：老年人存在著不同程度的臟器功能退化、藥物代謝速度慢、血中血漿蛋白含量降低等，藥物不良反應的發(fā)生率一般較高；成年人青霉素的半衰期為0.55小時，老年人為1小時 嬰幼兒的臟器功能發(fā)育不健全，對藥物作用的敏感性高，藥物代謝速度慢，

29、腎臟排泄功能差，藥物容易通過血腦屏障，所以不良反應的發(fā)生率較高,2024/3/4,46,4）個體差異：約有2/3的病人在總量為6.5~13.0 g水楊酸鈉治療時發(fā)生不良反應，但在總量僅為3.25g時，已有少數(shù)病人出現(xiàn)反應；個別病人在總量達30.0g時才出現(xiàn)反應 巴比妥類藥物在一般催眠劑量時，對大多數(shù)人可產(chǎn)生催眠作用，但對個別人引起焦躁不安、不能入睡 嗎啡對個別人不表現(xiàn)抑制作用，而是興奮作用,2024/3/

30、4,47,5）病理狀態(tài)：腹瀉時，口服藥的吸收差，作用??；肝腎功能減退時，顯著延長或加強許多藥物的作用，甚至引起中毒 患便秘者，口服藥物在消化道內停留的時間長，吸收量多，容易引起不良反應,2024/3/4,48,,肝臟疾病對藥物不良反應的影響 藥物代謝合成減少，可使藥物的清除速率降低，使藥物的血漿半衰期延長蛋白合成作用減弱，血中血漿蛋白含量減少，與藥物的結合力降低，游離藥物濃度升高 肝硬化患者地西泮的半衰期由正常的46.6小時

31、延長至105.6小時；哌替啶由3.8小時延長至7小時 肝病患者地高辛7天內經(jīng)膽汁排泄由30%降至8%,2024/3/4,49,腎臟疾病對藥物不良反應的影響 水楊酸鹽、膽堿、嗎啡、兒茶酚胺、5－羥色胺、苯乙胺、胰島素等在腎小管內進行代謝 蛋白質可因蛋白尿而丟失，使藥物與血漿蛋白的結合減少 在腎臟疾病時，伴有機體脂肪丟失，使藥物在脂肪庫中的貯存減少,2024/3/4,50

32、,血中酸性代謝產(chǎn)物增加，使酸性藥物(巴比妥類、磺胺類、苯妥英、保泰松、水楊酸、呋塞米、華法林及氨芐西林等)與血漿蛋白的結合率降低 肌注卡那霉素7 mg/kg時，半衰期約為1.5小時，腎功能衰竭者可達25小時 以原形經(jīng)腎排泄的藥物排出速度下降，導致藥物在體內蓄積,2024/3/4,51,,5）病理狀態(tài)：患腦膜炎或腦血管疾病時，容易誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應 有中耳炎病史的，小劑量的氨基糖苷類抗生素即可引起的聽神經(jīng)損害患慢性氣喘病的患

33、者中，對阿司匹林的過敏反應發(fā)生率達28%,2024/3/4,52,6)血型： 女性口服避孕藥引起血栓癥，A型較O型者多見 7）營養(yǎng)狀態(tài)： 維生素B6缺乏狀態(tài)時，異煙肼引起的神經(jīng)損傷較正常情況更嚴重7）其它：給藥途徑 用藥持續(xù)時間 藥物相互作用 減藥或停藥,2024/3/4,53,藥物相互作用,乙醇是許多藥物代謝酶的誘導劑少量的飲酒可以使消化道血管擴張長期飲酒可引起肝功能損害雷尼替

34、丁減少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜損害 甲硝唑抑制乙醛脫氫酶的作用，加重乙醇的中毒反應,2024/3/4,55,飲酒和食物對藥物不良反應的影響,富含脂肪的食物能增加機體對脂溶性藥物的吸收，在較短時間里達到較高的血濃度長時間的低蛋白飲食或營養(yǎng)不良，可使肝細胞微粒體酶活性下降維生素B6缺乏時，可加重異煙肼引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、腌魚、雞肝等能促進去甲腎上腺素的釋放，引起血壓升高,2024/3/4,56,&

35、#167;2 藥物不良反應和藥源性疾病的診斷和處理,藥物不良反應和藥源性疾病的診斷 診斷主要依據(jù) 不良反應的可能度藥物不良反應和藥源性疾病的治療原則,不良反應的識別,藥物治療與藥物不良反應的出現(xiàn)在時間上有合理的先后關系(潛伏期)符合藥物的藥理學特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性 原有的基礎疾病、其他療法、藥物－藥物或藥物－食物的相互作用,2024/3/4,58,與藥物因素相關性較強的疾病,3.有該藥物相

36、關不良反應的文獻報道去激發(fā)試驗(Dechallenge) 觀察停藥后藥物不良事件是否消失。當撤藥后，藥物不良事件的嚴重程度有明顯減輕，即為去激發(fā)陽性再暴露(再激發(fā)， Rechallenge) 當有可能進行且為倫理道德所接受時，應盡可能進行激發(fā)試驗，尤其在認為藥物為病人所必需時 如可能造成不可逆轉的損害，就不能進行該項試驗,2024/3/4,60,不良反應的可能度（degree of probabilit

37、y）,肯定 很可能 可能條件可疑合理的時間順序 Y Y Y Y Y藥物已知反應特點 Y Y Y N N去除原因可改善 Y Y Y或N Y或N Y或N再次給藥重復出現(xiàn) Y ？ ？ ？ ？反應可有其它解釋 N N Y N Y？表示醫(yī)德限制，不許重復給藥；,,,,藥物不良

38、反應和藥源性疾病的治療原則,出現(xiàn)可疑病癥停用可疑藥物或全部藥物停用非必需的藥物考慮藥物減少到合適的劑量考慮藥物間的相互作用2.對可疑病癥減少藥物吸收加速藥物排泄使用解救藥物搶救過敏反應,2024/3/4,62,常見不良反應及其治療,藥物不良反應和藥源性疾病的預防原則,患者知情和依從性了解病史、用藥史和過敏史嚴格掌握藥物的用法、用量、適應癥和禁忌癥聯(lián)合用藥的合理性用藥過程的觀察與監(jiān)護,2024/3/4,64,第3節(jié)

39、 藥物不良反應和藥源性疾病的監(jiān)測,藥物不良反應監(jiān)測的必要性藥物不良反應監(jiān)測方法 列隊研究 病例對照研究 自愿呈報系統(tǒng),動物與人對藥物反應的差異, 是藥理學評價中不容忽視的重要事實。,􀁺 藥效學差異； 􀁺 藥代動力學差異； 􀁺 實驗模型與人體自然疾病的差異； 􀁺 實驗動物難以監(jiān)測主覺反應和特異質反應。,藥效學的種屬差異,實驗動物獲有效作用，而對人

40、類疾病無治療效應： ——氨基兒茶素衍生物DimeplasinDimeplasin經(jīng)雞瘧模型證實具高效抗瘧作用，而對人類瘧疾無效。 ——氰蘭治療棉鼠絲蟲感染，可有效殺滅成蟲而對人體 ,絲蟲感染無任何治療價值。 實驗動物中無治療效應，而人體治療可獲良好效果； ——鹽酸氯胍、奎寧在雞瘧模型中對病原體作用甚弱，而在人體有高效抗瘧作用。 ——丙烯嗎啡在動物試驗中無鎮(zhèn)痛作用，而對人體有一定鎮(zhèn)痛作用,藥代動力

41、學的種屬差異,藥物的代謝速率：一般小動物對藥物代謝速率＞人體。 環(huán)磷酰胺酶水解速率： 小鼠＞大鼠＞犬＞猴＞人 環(huán)己巴比妥酶水解活性： 小鼠＞兔＞大鼠＞犬＞人 環(huán)己巴比妥生物半衰期（ min）） 小鼠 19，兔，60，大鼠，140，犬，260，人，360藥物代謝酶體系： 犬無乙酰化酶； 豬無葡萄糖醛酸結合酶； 貓無硫酸鹽結合酶。,實驗模型與人體自然疾病的差異,人工誘發(fā)的動物病理模型 與人類疾病存

42、在差異： 發(fā)病機制和轉歸過程不同 有些人類疾病目前尚無法制備相應病理模型,主覺反應和特異質反應,主覺反應：藥物所致頭暈、頭痛、乏力、耳鳴、瘙癢等一般不良反應，無法從動物實驗中觀察到。 特異質反應：變態(tài)反應、血液系統(tǒng)惡病質（再生障礙性貧血）溶血性貧血等藥物不良反應難以從動物實驗中發(fā)現(xiàn)。,藥品臨床前毒理學研究的局限性,實驗動物缺乏人所具有的對藥物毒性作用的主覺反應毒理試驗動物數(shù)量有限所用動物均系實驗室培養(yǎng)品系，且多為健康動物，

43、對藥物的反應性多較單一人體的疾病因素，可能影響人體對藥物的反應性人與實驗動物在藥代動力學方面存在差異,臨床用藥的不良反應和藥品動物毒性研究的相關率不及25%。 60年代以來，不少藥品臨床應用過程中的嚴重藥物不良反應無法經(jīng)臨床前毒理研究發(fā)現(xiàn)： 普萘洛爾引起的眼粘模皮膚綜合征； 口服避孕藥引起的血栓性栓塞癥； 擬交感藥噴霧劑引起的哮喘病人的猝死； 已烯雌酚引起的子代少女陰道癌； 氯霉素和保泰松引起再生障礙

44、性貧血； 氟烷引起黃疸； 麥角酰胺引發(fā)腹膜后纖維變性等。,,近期從美國市場上撤出的處方藥 藥 名 類 別 上市年代 撤出時間芬氟拉明（fenfluramine） 減肥藥 1973 1997.6.17右芬氟拉明（dexfenfluram

45、ine）減肥藥 96.4.29 1997.9.15特非那定（terfenadine） 抗組胺藥 1985 1998.2.27米貝拉地爾（mibefradil）鈣拮抗藥 97.6.20 1998.6.8阿司咪唑（astemizole） 抗組胺藥 88.12.19

46、 1999.6.18,,,,,,,,近期從美國市場上撤出的處方藥,藥 名 類 別 上市年代 撤出時間曲格列酮（troglitazone） 胰島素增敏藥 1997.1.29 2000.3.2 西沙必利（cisapride） 胃動力藥 1993 200

47、0.7.4阿洛司瓊（alosetron） 5-HT拮抗藥 2000.2.9 2000.11.28格帕沙星（grepafloxcin） 抗菌藥 1997.11.6 1999.11.1溴芬酸鈉（bromfenac sodium）鎮(zhèn)痛藥 1997.7.15 1998.6.22西立伐他?。╟erivastatin） 降脂藥 1999

48、.12.12 2001.8.8,藥品不良反應監(jiān)測的學術意義,藥品不良反應監(jiān)測（adverse drug reaction monitoring，ADRM） 藥物流行病學的研究方法之一；是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應和藥源性疾病的主要方法 ADRM：早期獲取有關藥物安全問題信號的唯一途徑。 ADRM信息的科學分析結論是國家科學實施藥品監(jiān)督管理，實行藥物再評價，推動臨床合理用 藥工作的依據(jù)。,自反應停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥

49、物不良反應不良反應藥物發(fā)現(xiàn)方法眼粘膜與皮膚綜合征普拉洛爾 自發(fā)呈報血栓栓塞口服避孕藥病例對照研究腎病解熱鎮(zhèn)痛藥自發(fā)呈報乳酸酸中毒苯乙雙胍列隊研究哮喘引起的死亡擬交感氣霧劑病例對照研究亞急性脊髓視神經(jīng)病氯碘羥喹自發(fā)呈報女兒發(fā)生陰道癌己烯雌酚病例對照研究再生障礙性貧血氯霉素自發(fā)呈報黃疸氟烷自發(fā)呈報腹膜后纖維變性美西麥角

50、列隊研究,歷史上最早(第一個)進行系統(tǒng)評價的藥物,1955年美國醫(yī)學會(AMA)血液惡液質病分會采取定量流行病學方法,對氯霉素與再生障礙性貧血的相關性進行了系統(tǒng)研究,于1960發(fā)表研究結果,證實發(fā)病率為1/24,000~1/4,1000; 這一做法開創(chuàng)了由專業(yè)學會組織進行藥物不良反應系統(tǒng)評價的先例,以后又有沙利度胺,氟烷、萬絡、非典型抗精神病藥、EPO以及氯吡格雷等系統(tǒng)評價發(fā)表;采取流行病學定群方法評價藥物不良反應一直沿用至今,

51、為實施藥物警戒奠定了基礎。Clin Pharmacol Ther 2006;80:1~6,78,藥物不良反應監(jiān)測的方法,列隊研究病例對照研究自愿呈報系統(tǒng)處方事件監(jiān)測系統(tǒng)（PEM）,案例1：比較離子型與非離子型造影劑應用于放射診斷時發(fā)生不良反應情況,步驟：該研究從58所醫(yī)院及148所附屬醫(yī)院中選擇352187個病例（除去其中不合要求的15170例），并按年齡、劑量及反應程度分層結果：離子型造影劑的

52、不良反應發(fā)生率為12.66%，而非離子型造影劑不良反應發(fā)生率為3.13%，比值比為0.22，可信限0.22-0.23，P<0.01，結論：非離子型造影劑價格雖高，因不良反應小，還是使用這類造影劑較好。,列隊研究的優(yōu)缺點,優(yōu)點明確暴露與疾病的先后關系，可計算暴露與某危險因素的發(fā)病率能對某一暴露因素進行全面系統(tǒng)的分析可研究同一暴露因素引起的幾種疾病的結局前瞻性研究，觀察對象暴露資料的收集在結局發(fā)生前，可正確制定測量暴露的方法

53、和標準，因此偏倚較少，結果較正確缺點對少見病的研究，需要大樣本量的人群，增加工作難度隨訪時間長，失訪率高影響資料的正確性僅按暴露與非暴露分組，較難控制其他特征在兩組間的可比性，影響結果的正確程度只能研究一個危險因素,,案例2：母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關性,步驟：1966-1967年間美國的Vincent Memorial Hospital7例少女陰道腺癌，另外其他醫(yī)院1例。每個病例選4個對照。在收集資料時，考慮到

54、許多可疑因素，如母親的年齡、是否吸煙、孕期的子宮出血、是否有流產(chǎn)史、哺乳期和孕期的X線接觸史以及是否服用雌激素等。結果：患癌癥的8個病例中有7個母親在孕早期開始服用己烯雌酚，而對照組32例病例中無1例使用。檢驗結果差異有非常顯著性。結論：孕早期服用己烯雌酚與子代少女陰道腺癌具有相關性,病例對照研究的優(yōu)缺點,優(yōu)點需要樣本量少，適用于罕見病的研究不必花費很多時間，適宜于長潛伏期疾病或慢性疾病的研究可同時進行多個可疑因素的調查分析

55、易組織實施，省力、省錢、高效，較少違反醫(yī)德的問題缺點不能計算暴露與非暴露人群中疾病發(fā)病率不能避免資料的回憶偏倚選擇對象常存在選擇偏倚是從果到因的研究，難以判斷暴露與疾病的先后關系,,黃卡系統(tǒng)（英國，1964）,我國《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法》,1999年11月15日，SDA和衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布 國藥管安[1999]401號文件標志我國開始實行藥品不良反應報告制度目的：加強上市藥品的安全監(jiān)管和科學評價；

56、 指導合理用藥，保障用藥安全有效。執(zhí)行主體：藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)， 醫(yī)療預防保健機構。,30,我國《藥品不良反應監(jiān)測管理法》實施要點,管理體系,SDA主管全國ADRM工作； 省藥監(jiān)局主管轄區(qū)內ADRM工作； 衛(wèi)生行政部門負責醫(yī)療預防保健機構中。 ADRM工作,國家鼓勵和保護報告藥品不良反應的單位和個人。藥品不良反應報告的主體單位；

57、藥品生產(chǎn)、經(jīng)營和使用單位。,32,我國《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法》實施要點（續(xù)）,報告方式 逐級、定期報告； 嚴重或罕見的ADR須隨時報告， 必要時越級報告。 報告范圍 —上市5年以內藥品，重點監(jiān)測，報所有可 疑不良反應； —上市5年以上藥品，主要報告罕見、嚴重 或新的不良反應。,33,我國《藥品不良反應監(jiān)測管理法》實施要點（續(xù)）,報告時間和程序 — 每季度向所在省ADR監(jiān)測專

58、業(yè)機構集中報告。 以ADR病例報告表形式集中報告。 — 嚴重、罕見或新的ADR病例，應先經(jīng)診治處理， 在 15日內向所在省ADR監(jiān)測機構報告。 — 防疫藥、普查普治藥、預防用生物制品的ADR 須隨時報告。并停行雙報告制度（向SDA和國家 衛(wèi)生部門）。 省ADR監(jiān)測機構責任 — 嚴重、罕見ADR72小時內向SDA報告；