1、一線抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)與不良反應(yīng)的應(yīng)對措施,武漢市結(jié)核病防治所,湖北省結(jié)核病防治臨床技術(shù)指導(dǎo)中心,邱鳴,意義,抗結(jié)核治療原則：早期 規(guī)律 全程 聯(lián)合 適量多種藥物長療程聯(lián)合使用，藥物出現(xiàn)的反應(yīng)很難預(yù)測 關(guān)注患者不適的主訴，及時(shí)正確處理藥物不良反應(yīng)，維護(hù)患者良好的治療意愿、提高治療依從性，是治療成功的關(guān)鍵保證用藥安全，減少醫(yī)療糾紛，杜絕醫(yī)療事故,定義,藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactions

2、, ADR）： 指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。 該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。,藥物不良反應(yīng)的分級,輕度 不需要用解毒藥,不需要治療,或不需要延長住院時(shí)間中度 雖然不需要停止治療,但常需改換藥物,可能會(huì)延長住院時(shí)間或需要特殊治療重度 可能有生命危險(xiǎn),需要中斷使用該藥物,對不良反應(yīng)需要特殊處理致死 直接或間接引起病人死亡,藥物不良

3、反應(yīng)的分類,副作用 是指在治療劑量范圍內(nèi)可能發(fā)生的而在治療中不希望其發(fā)生的可預(yù)期的,劑量有關(guān)的藥理效應(yīng)過量毒性 是指對一個(gè)特定病人應(yīng)用超過治療范圍的劑量所產(chǎn)生的可以預(yù)知的毒性反應(yīng)，它在某種程度上與副作用中毒現(xiàn)象重疊在一起, 過量毒性也可由于病人肝腎功能受損導(dǎo)致藥物清除率降低而發(fā)生,藥物過敏反應(yīng) 與劑量無關(guān)，常見，并可引起嚴(yán)重的毒性。過敏反應(yīng)的癥狀和體征由抗原-抗體相互作用所決定,而和藥物的藥理學(xué)性質(zhì)關(guān)系很少特異質(zhì)反應(yīng) 是

4、指所占百分比很小的一部分人用一種藥物后所發(fā)生的不可預(yù)知的特定的不良反應(yīng)。這些反應(yīng)和已知的藥理效應(yīng)無關(guān),也不屬于過敏反應(yīng)（由遺傳決定的對藥物的異常反應(yīng) ？）例如,磺胺類引起溶血是和遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏有關(guān),異煙肼引起周圍神經(jīng)炎是和病者對藥物慢乙酰化的遺傳素質(zhì)相關(guān)。,抗結(jié)核藥物與藥物不良反應(yīng),一線藥物與部分個(gè)體化方案常用藥,,國家結(jié)核病控制規(guī)劃免費(fèi)藥物,,利福布汀不在WHO的基本藥物列表中。這里把它加上是因?yàn)樵赥B/

5、AIDS治療的某些情況下，可能需要.大劑量異煙肼是指16~20mg/kg/ 日,抗結(jié)核藥物分組,常用抗結(jié)核藥物的主要不良反應(yīng),應(yīng)對藥物副反應(yīng)的先期準(zhǔn)備,治療前了解患者的藥物過敏史和肝腎疾病史與患者認(rèn)真討論治療利弊，讓其理解治療的必要性、方案中每種藥物的重要性及可能的副反應(yīng)和毒性反應(yīng)根據(jù)肝腎功能情況合理選藥讓患者了解治療中對副反應(yīng)檢測的重要性與常規(guī)檢測項(xiàng)目（知 情 同 意 書）,判斷藥物不良反應(yīng)的依據(jù),出現(xiàn)癥狀與用藥的時(shí)間關(guān)系

6、用藥前癥狀體征基線化驗(yàn)檢查 常規(guī)檢查項(xiàng)目： 肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī) 非常規(guī)檢查項(xiàng)目：視力、聽力外界其他可能的誘因復(fù)查化驗(yàn)項(xiàng)目，了解受累系統(tǒng)臟器及其嚴(yán)重程度,抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的處理原則,基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)：輕微不良反應(yīng)，例如胃腸道反應(yīng)和關(guān)節(jié)痛等，可在醫(yī)生觀察指導(dǎo)下繼續(xù)用藥。 如不良反應(yīng)較重，應(yīng)及時(shí)報(bào)告縣（區(qū)）結(jié)防機(jī)構(gòu)，并囑患者到縣（區(qū)）結(jié)防機(jī)構(gòu)就診，經(jīng)臨床觀察決定是否停用導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物。不得自行任

7、意更改化療方案。如發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并囑患者到醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)診治，同時(shí)要按照藥品不良反應(yīng)報(bào)告規(guī)范進(jìn)行報(bào)告,胃腸道反應(yīng),在尋找惡心嘔吐原因時(shí)，應(yīng)該檢查轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)的可能原因有：胃炎肝炎或肝毒性膽道疾病胰腺炎消化性潰瘍腸炎偽膜性結(jié)腸炎乳糖不耐癥急性腎衰或腎毒性胃腸道結(jié)核育齡婦女還要考慮到妊娠可能,惡心、嘔吐首先詢問患者，重視并尊重患者的感受（即使這樣做可能沒用）。鼓勵(lì)患者繼續(xù)服藥，并告

8、之患者大多數(shù)癥狀在幾周后不良反應(yīng)將會(huì)減輕，可以耐受或完全消失。把導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物與其它藥物分開數(shù)小時(shí)服用，或在睡前服用。對癥治療：甲氧氯普胺（止吐靈）10?20mg，口服或靜注，根據(jù)需要每4?6小時(shí)一次。如果上述方法沒有作用或無法獲得上述藥物，其它止吐藥物也可以使用。,治療胃炎和胃酸返流，質(zhì)子泵抑制劑或組胺II型受體阻斷劑可能有用。如果服藥前2小時(shí)內(nèi)使用硫糖鋁會(huì)抑制氟喹諾酮類藥物的吸收。 盡量不用非甾體抗炎藥物，治療藥物造成關(guān)

9、節(jié)痛或肌肉痛的患者可以試用撲熱息痛。診斷和治療幽門螺桿菌感染。,肝毒性,抗結(jié)核治療中肝毒性反應(yīng)的高危人群：慢性肝病者：特別是活動(dòng)性乙、丙肝，酒精性肝病及各種原因?qū)е碌母斡不?；HIV感染者、CD4低和氟康唑治療者；HIV/丙型肝炎患者（一些研究發(fā)現(xiàn)，其肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%）；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）者（藥物性肝炎發(fā)生概率與使用的藥物有關(guān)）；血清膽紅素基線高。,肝毒性反應(yīng)的預(yù)防,抗結(jié)核藥物對乙型肝炎患者肝損傷情況差別較大。慢

10、性活動(dòng)性患者中肝損傷幾率要比僅僅血清學(xué)陽性人群要高。 治療前加強(qiáng)對患者的肝功能及相關(guān)情況進(jìn)行評估是防止抗結(jié)核治療導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的最有效方法！治療前需評估重點(diǎn)高危人群，還包括高齡、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、合并用藥中有導(dǎo)致肝臟損傷的藥物如免疫抑制劑、抗癲癇藥物等。制定出安全、有效的抗結(jié)核治療方案。,肝毒性,任何胃腸道不適可能是肝毒性的反應(yīng)。如果懷疑肝毒性，暫停使用所有可能導(dǎo)致肝毒性的藥物，直到實(shí)驗(yàn)室檢查確認(rèn)為止。 ALT比谷草轉(zhuǎn)氨酶（AS

11、T或SGOT）反映肝細(xì)胞破壞更具特異性。AST升高可以提示肌肉、心臟或腎功能異常。如果ALT升高大于AST，要考慮肝損害；若AST升高大于ALT，應(yīng)考慮酒精導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶升高。 注意排除病毒肝及膽石癥。,肝功能異常： 40U/L＜ALT≤80U/L 患者無相關(guān)癥狀和體征時(shí)，密切注意肝功能變化，每周檢查一次，可以繼續(xù)原方案；輕度肝損害：80U/L＜ALT≤120U/L，且無黃疸（總膽紅素<3.0mg/dl）

12、， 病人無癥狀或僅有輕微癥狀時(shí)，調(diào)整抗結(jié)核治療方案，停用利福平、吡嗪酰胺；繼續(xù)用藥中密切注意觀察病情變化，適當(dāng)給予輔助藥品治療；如果癥狀繼續(xù)，復(fù)查肝功能。如果膽紅素增加而肝酶只是輕度升高，可能反映了較嚴(yán)重的藥物性肝損傷。應(yīng)評估間接和直接膽紅素升高的原因，一般要停止肝毒性藥物。,中重度肝損傷：ALT≥120U/L ，及時(shí)停用部分或全部抗結(jié)核藥。 急慢性肝壞死: 應(yīng)及時(shí)停用全部抗結(jié)核藥品，立即住院進(jìn)行觀察及搶救。 如果重新使

13、用的藥物導(dǎo)致再次出現(xiàn)肝毒性癥狀和肝酶增高，停用這一藥物并把它從治療方案中剔除。隨后療程中，監(jiān)測肝酶至少每月一次。,皮膚病變和超敏反應(yīng),一、斑丘疹和瘙癢斑丘疹和瘙癢是早期常見的不良反應(yīng)，治療幾周后即可消失，因此不必停藥。如果反應(yīng)不重，繼續(xù)治療并對斑丘疹和瘙癢進(jìn)行對癥治療。出現(xiàn)全身癥狀、發(fā)熱、蕁麻疹、累及粘膜、皮膚水泡、嘴唇或眼部水腫、哮喘或氣道損傷時(shí)要立即停藥。,對于較輕的皮膚病變，不必停藥，在抗結(jié)核藥物之前或根據(jù)需要采用以下幾種藥

14、物：苯海拉明：25?50毫克，用藥前口服、靜注或肌肉注射，然后根據(jù)需要每4?6小時(shí)應(yīng)用可以減輕皮膚刺激（不要開車或操作機(jī)器）。其它抗組胺藥：撲爾敏，服藥前4mg口服，隨后根據(jù)需要每4?6小時(shí)一次；安他樂，25mg口服或肌注，每日四次（可以增加到50mg，每日四次）；或開瑞坦，用藥前10mg，口服氫化可的松乳膏：局部應(yīng)用,二、皮膚潮紅不伴丘疹的皮膚潮紅和/或瘙癢反應(yīng)經(jīng)常涉及面部和頭皮；眼球發(fā)紅、流淚也常見。服藥后2?3小時(shí)出

15、現(xiàn)。常由利福平或吡嗪酰胺引起。癥狀常較輕微，不必治療多將消退。注：服用異煙肼的患者攝入含酪胺的食物（乳酪、意大利臘腸、紅酒）或某種魚（鮪魚）2~3小時(shí)后常發(fā)生潮紅或/和瘙癢，同時(shí)伴或不伴隨丘疹，潮熱、心悸或頭痛。 提醒服用異煙肼的患者不要攝入會(huì)導(dǎo)致這些反應(yīng)的食物。,三、光毒性吡嗪酰胺或氟喹諾酮類。提醒患者使用防曬霜以減少陽光暴曬。四、風(fēng)疹、蕁麻疹治療方案中的任何藥物都可引起風(fēng)疹和蕁麻疹。所有可能導(dǎo)致這些反應(yīng)的藥物都

16、應(yīng)停用，直到反應(yīng)消失。如果反應(yīng)不嚴(yán)重，并且沒有證據(jù)顯示是過敏反應(yīng)、血管性水腫或呼吸道損害，可嘗試重新使用一種藥物來確定該藥物是否是病因。,除非強(qiáng)烈懷疑該藥導(dǎo)致了不良反應(yīng)，否則通常首先重新使用方案中最重要的藥物。在這種情況下，嘗試采取脫敏治療。如果出現(xiàn)過敏或反應(yīng)比較嚴(yán)重，出現(xiàn)系統(tǒng)癥狀，就不要嘗試脫敏方法。,六、嚴(yán)重超敏反應(yīng),超敏綜合征 超敏綜合征死亡率約為10%，但是如果出現(xiàn)肝炎，死亡率增高至40%，急性肝損傷是最常見致死原因。

17、利福平超敏反應(yīng)（類流感綜合征） 異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、氧氟沙星和環(huán)絲氨酸被報(bào)道與這些反應(yīng)有關(guān),嚴(yán)重超敏反應(yīng)臨床表現(xiàn),服藥后幾分鐘出現(xiàn)過敏反應(yīng)；喘鳴、咽喉阻塞感、舌腫脹、聲音嘶啞、休克、蕁麻疹、血管性水腫、意識模糊、瘙癢以及惡心、嘔吐、痙攣、腹瀉等。高熱、大范圍蕁麻疹、水泡常涉及粘膜——為Stevens-Johnson綜合征（SJS）特征 。甚至大范圍皮膚壞死——中毒性表皮壞死松解癥（TEN）——注意與葡

18、萄球菌燙傷樣皮膚綜合征相鑒別，后者需要抗炎治療。,嚴(yán)重超敏反應(yīng)的處理原則,任何藥物都可以出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物反應(yīng)。藥物反應(yīng)與系統(tǒng)毒性相關(guān)。嚴(yán)重藥物反應(yīng)需要立即停藥、住院治療，采用全身性類固醇治療和支持療法，并請專科醫(yī)生會(huì)診?；颊卟∏榉€(wěn)定后再確定病因?？稍卺t(yī)院給予患者小劑量藥物來判斷哪種藥物引起。如果某一藥物是導(dǎo)致藥物反應(yīng)的原因，則這一藥物以后不能再被使用。,超敏綜合征,藥物誘導(dǎo)的超敏綜合征是抗結(jié)核藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。藥疹常與明顯的系

19、統(tǒng)癥狀一起出現(xiàn)。 該綜合征一般在治療開始的1?2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。,【臨床表現(xiàn)】發(fā)熱常為首發(fā)癥狀，可能高達(dá)40℃；各種皮疹，其中麻疹樣疹最常見。數(shù)天以后變硬，伴發(fā)水泡、紫癜；可出現(xiàn)面部腫脹，一些患者發(fā)生粘膜損傷，但不像SJS和TEN那么顯著； 淋巴結(jié)炎（約75%）；肝炎（50%以上），如致病因素沒有去除會(huì)很嚴(yán)重?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】 嗜酸粒細(xì)胞增多是一重要特征，一些患者出現(xiàn)非典型淋巴細(xì)胞增多癥。,利福平超敏

20、反應(yīng),【臨床特點(diǎn)】發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛和骨痛等類流感樣綜合征；服藥后1?2小時(shí)出現(xiàn)癥狀，6?8個(gè)小時(shí)癥狀會(huì)自動(dòng)消失；多出現(xiàn)在治療幾個(gè)月后，間歇用藥更易發(fā)生。 對利福平超敏反應(yīng)不要嘗試脫敏治療,利福平超敏反應(yīng)中有以下反應(yīng)的，需要使用甾體類激素：,皮膚血管炎紅細(xì)胞再生障礙性貧血白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥血小板減少彌散性血管內(nèi)凝血溶血性貧血肺部浸潤類狼瘡反應(yīng)急性腎衰,耳毒性,所有的氨基糖苷類藥物和卷曲霉素都對第八對

21、顱神經(jīng)有毒性作用，引起前庭和聽覺毒性。密切觀察患者是否有耳鳴和站立不穩(wěn)。毒性與劑量有關(guān)并可以累積。不可能預(yù)測患者能耐受多大的劑量。不建議初治患者耐受毒性反應(yīng)，犧牲聽力,視覺毒性：球后視神經(jīng)炎,導(dǎo)致視神經(jīng)毒性的最常見藥物是乙胺丁醇?！绢A(yù)防和監(jiān)測】治療前進(jìn)行分辨力測試（斯內(nèi)倫視力表）和色覺檢查（石原測試）；治療過程中每月進(jìn)行視力和色覺檢查；告訴患者對視力、紅綠分辨力、視覺盲點(diǎn)、視野、紅斑或眼痛等變化及時(shí)報(bào)告；控制糖尿?。?/p>

22、,當(dāng)肌酐清除率低于30ml/分鐘時(shí)，監(jiān)測藥物濃度，避免使用或調(diào)整乙胺丁醇的劑量，間隔用藥。 糾正營養(yǎng)缺乏；對結(jié)核病治療的營養(yǎng)不良患者使用多種維生素（開始使用多種維生素前要患者已經(jīng)耐受結(jié)核病治療）；乙胺丁醇與氟喹諾酮類藥物合用藥，建議間隔2小時(shí)。,視覺毒性反應(yīng)的處理原則,停用乙胺丁醇。請眼科醫(yī)師會(huì)診。除非神經(jīng)炎或視覺異常的其它原因已經(jīng)明確，否則不要重新應(yīng)用乙胺丁醇。,腎毒性,所有的氨基糖苷類藥物和卷曲霉素都能導(dǎo)致腎毒性，持續(xù)腎功

23、能評估非常重要。腎功能不全患者需調(diào)整乙胺丁醇、吡嗪酰胺、氟喹諾酮類藥物劑量 。59歲以上患者，降低注射劑劑量至10mg/kg（最大劑量750mg）,肌肉和關(guān)節(jié)疼痛,相關(guān)藥物包括：吡嗪酰胺、氟喹諾酮類藥物、利福布汀、異煙肼和乙硫異煙胺以及氨基糖苷類藥物和卷曲霉素導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂。不必停藥可以使用非甾體抗炎藥物。使用氟喹諾酮類藥的患者可能出現(xiàn)肌腱斷裂。老年人和糖尿病患者常見；如果肌腱或腱鞘發(fā)生嚴(yán)重炎癥，停用氟喹諾酮類藥物。應(yīng)用非

24、甾體類抗炎藥物，減輕關(guān)節(jié)負(fù)荷。,血液系統(tǒng)異常,與抗結(jié)核藥物有關(guān)的血液系統(tǒng)異常，常見粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少及凝血異常和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。對于嚴(yán)重的血液系統(tǒng)異常，臨床處理首先是停藥觀察，并予以相應(yīng)對癥處理，必要時(shí)予以短期糖皮質(zhì)激素。輕度白細(xì)胞減少癥可以在密切觀察下，繼續(xù)堅(jiān)持治療，同時(shí)輔以升白藥（如，利血升、鯊肝醇等）。,神經(jīng)毒性,外周神經(jīng)炎，以對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變?yōu)樘卣??！九R床表現(xiàn)】初為腳底或腳趾針刺、刺痛、灼燒感；進(jìn)一步發(fā)展