1、血脂代謝異常及降脂藥物的作用機(jī)制,2011-03-03,【影響脂蛋白代謝的因素】,血脂異常的分類,高膽固醇血癥:血清總膽固醇（TC) 水平增高混合型高脂血癥：　 血清總膽固醇（TC)與甘油三酯(TG)水平增高　高甘油三酯血癥：血清甘油三酯 (TG) 水平增高低高密度脂蛋白血癥：血清HDL－C水平減低,小腸,脂肪組織,肝臟,,,血管,,,,食物中油脂和脂肪的消化吸收,,,甘油三酯,甘油三酯分解轉(zhuǎn)變?yōu)楦视秃椭舅?將甘

2、油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖類物質(zhì)轉(zhuǎn)化成甘油三酯,,,,乳糜微粒,極低密度脂蛋白,血液中甘油三脂的來源,經(jīng)淋巴循環(huán),外源性,內(nèi)源性,血管壁細(xì)胞,肝臟,,,血管,,,甘油三酯水解為甘油和游離脂肪酸,甘油三酯,將甘油和脂肪酸轉(zhuǎn)化成糖類物質(zhì),,組織細(xì)胞,,甘油和脂肪酸氧化分解釋放能量,,,乳糜微粒,極低密度脂蛋白,血液中甘油三脂的去路,血液中膽固醇的來源,小腸,小腸細(xì)胞,肝臟,,,血管,,,,食物中膽固醇的吸收300~500mg,,,膽固

3、醇,自身合成膽固醇,自身合成膽固醇,,外源性,內(nèi)源性,血液中膽固醇的去路,組織細(xì)胞,肝臟,,,血管,,,利用膽固醇合成生物膜、部分激素、維生素D3等,,,膽固醇,膽固醇被加工成膽汁酸排出體外,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,調(diào)脂藥的主要作用機(jī)制,阻止膽酸或膽固醇的吸收，促進(jìn)從糞便排出。抑制膽固醇的合成，促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)化。促進(jìn)LDL受體表達(dá)，加速脂蛋白分解。激活脂蛋白代謝酶類，促進(jìn)甘油三酯水解。阻止其他脂質(zhì)的合成，促進(jìn)其他脂質(zhì)的代謝。

4、,調(diào)脂藥的分類,降TC/降TC及兼降TG他汀類（HMG-CoA 還原酶抑制劑）膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）樹脂（膽酸螯合物）普羅布考主要降TG，兼降TC貝特類煙酸及其衍生物,,降膽固醇藥物,他汀類（1）,作用機(jī)制：競爭性抑制三羥基三甲基戊二酰輔酶A 還原酶（HMG-COA還原酶），使肝臟內(nèi)源性 膽固醇合成減少。 降脂效果：主要降低TC、LDL-C，兼降TG，輕度 升高HDL-

5、C。種類：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他 汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀 現(xiàn)代中藥血脂康（主要成分為洛伐他?。?他汀類藥物常用劑量和最大劑量,,常用劑量（mg/日）最大劑量*（mg/日）,,阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀,,80 80 80 40 8

6、0 20,,國產(chǎn)血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根據(jù)我國SFDA批準(zhǔn)的各產(chǎn)品說明書,10 20 20 10-20 40 5-10,他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關(guān)性,但不是呈直線相關(guān)關(guān)系。當(dāng)他汀類藥物的劑量增大1倍時，其降低TC的幅度僅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。--中國

7、血脂異常防治指南2009,,現(xiàn)有他汀降低 LDL-C 水平 30%- 40% 所需劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量)*,* 估計(jì)LDL-C降低數(shù)據(jù)來自各藥說明書,,他汀類（2）,不良反應(yīng)：大多數(shù)人對他汀類藥物的耐受性良好，副作用通常較輕且短暫。常見不良反應(yīng)有：頭痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。0.5%-2%的病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。嚴(yán)重不良反應(yīng)：肌痛、肌炎和橫紋肌溶解,禁忌癥：

8、 膽汁郁積和活動性肝病，妊娠。,,,,,,他汀在抗動脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定——近20年的循證歷程,,膽固醇吸收抑制劑依折麥布（Ezetimibe),唯一的膽固醇吸收抑制劑單藥治療(10mg/d) LDL-C約降低18%與他汀類合用對LDL-C, HDL-C和TG 的作用進(jìn)一步增強(qiáng)未見有臨床意義的藥物間藥代動力學(xué)的相互作用安全、耐受性良好,,膽固醇吸收抑制劑,,他汀類,,樹脂類 (膽酸螯合劑),藥物：

9、 考來烯胺 （4g), 考來替泊 (5g), 劑量： 考來烯胺 16-24 g/日；考來替泊20-30 g/日 分 2劑目標(biāo)： LDL-C?15- 30 ％, HDL-C?3 -5％, TG不變或?適應(yīng)癥： 家族性高膽固醇血癥，家族性混合性高脂血癥副反應(yīng)： 味差，便秘，胃腸道不適，腸道吸收藥物減少禁忌證：　　　 ＴＧ過高作用： 阻止腸肝膽汁酸循環(huán) 、增加 L

10、DL受體數(shù)量藥物相互作用：減少酸性藥物的吸收聯(lián)合用藥： 煙酸，貝特類，他汀類研究： LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS,,膽酸鰲合物對脂質(zhì)代謝的影響,,,,,,,,,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰輔酶A,膽固醇,膽酸,膽固醇,膽酸,,,,,,,,正常,膽酸樹脂,,,,血漿,肝細(xì)胞,腸,,,乙酰輔酶A,丙丁酚（Probucol）——抗氧化劑普羅布考,藥

11、物： 丙丁酚 (250mg)劑量： 1 g/日, 分 2劑目標(biāo)： LDL-C, 可能 HDL-C適應(yīng)癥： 家族性高膽固醇血癥副反應(yīng)： 腹瀉，軟便，QT間期延長作用： 抑制ApoB合成—抑制LDL合成，促進(jìn)LDL分解， 抑制ApoA1合成—降低HDL藥物相互作用：ß-阻滯劑， 貝特類聯(lián)合用藥

12、： 煙酸 （他汀類）研究： PQRST,,,,,主要降TG，兼降TC,貝特類（纖維酸衍生物）Fibrates,藥物： 吉非羅齊（300, 500mg), 非諾貝特(100, 200mg), 苯扎貝特 (200, 400mg), 環(huán)丙貝特 (100mg), 劑量： 吉非羅齊（1.2g/日，分兩劑）;非諾貝特100mg tid (或 200m

13、g 微?；?qd);苯扎貝特200mg tid或 400mg qd; 環(huán)丙貝特 100mg/日;氯貝特2g/日 目標(biāo)： TG?20～50％，LDL-C ?5～20％ ，HDL-C?10～20％ 適應(yīng)癥： 家族性高甘油三酯血癥或混合性高脂血癥禁忌證：　　 嚴(yán)重腎病或肝病　 副反應(yīng)： 胃腸道不適，肌痛，膽石，CK升高作用：激活脂蛋白脂酶,

14、 糞固醇分泌 ， 肝VLDL合成/分泌 ， 激素敏感脂酶 活性增加藥物相互作用：華法令，口服避孕藥，他汀類聯(lián)合用藥： 樹脂，煙酸，他汀研究： CDP, WHO, HHS, BECAIT, VA-HIT,,,吉非羅齊對血脂代謝的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,VLD

15、L合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受體,LDL受體,肝,LDL,IDL,外周細(xì)胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游離脂肪酸,VLDL 殘體,脂蛋白脂酶,游離脂肪酸,,,,吉非羅齊,,,,C-II,貝特類的作用機(jī)制,PPAR：Peroxisome Proliferator Activated Receptor過氧化物酶體增殖激活受體SR-B1:B族1型清道夫受體,肝PPA

16、R?,非諾貝特,脂肪細(xì)胞脂溶,肝細(xì)胞游離脂酸攝取,Apo CIII,Apo CII,Apo AI,血漿脂蛋白脂酶,游離脂肪酸流,胰島素抵抗,血管細(xì)胞因子生成,肌肉游離脂肪酸攝取,肌肉葡萄糖攝取,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,脂肪酸運(yùn)輸分子,SR-B1逆向運(yùn)輸?shù)鞍?,,,,Fruchart. Clinician 2000;18;19,貝特類特點(diǎn),特點(diǎn)：降低TG增加有保護(hù)作用的HDL-C將小而密的LDL轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟮母懈×?/p>

17、的顆粒，可有效降低LDL-C降低餐后血糖降低纖維蛋白原增加抗凝劑的效力降低血尿酸,煙酸（Niacin),藥物： 煙酸 (100，500mg)， 緩釋劑 (SR)劑量： 1.5～3g/日, 分 2-4劑；緩釋劑1～2ｇ/日目標(biāo)： 　　 TG? 20～50％ ，LDL-C?5～25％, HDL-C ? 15～35%適應(yīng)癥： 除 I 型外的所有高脂血癥禁忌證：　　　慢性肝病，痛風(fēng),

18、糖尿病，高尿酸血癥，潰瘍病　副反應(yīng)： 潮紅，瘙癢，皮膚干燥，十二指腸潰瘍，痛風(fēng)，空腹 血 糖升高,　ALT/AST 升高，高黑棘皮病，作用： 抗脂肪分解，VLDL合成減少，肝膽固醇合成減少， 乳糜微粒/VLDL/LDL分解代謝增加藥物相互作用：ß-阻滯劑，非甾體類鎮(zhèn)痛藥, 磺脲類，他汀類聯(lián)合用藥： 樹脂類，貝特類研究： C