1、骨髓增生異常綜合征,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科張麗君,骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS) 是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，以血細(xì)胞病態(tài)造血為特征，常同時(shí)或先后累及紅細(xì)胞、白細(xì)胞及巨核細(xì)胞系造血祖細(xì)胞，引起外周血紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板減少。貧血是最常見(jiàn)的臨床癥狀，可伴有感染及出血。 MDS 具有高風(fēng)險(xiǎn)向白血病轉(zhuǎn)化的特征，故以往稱(chēng)之為白血病前期。但近年臨床發(fā)現(xiàn)，一半以上MDS

2、 患者并不進(jìn)展為急性白血病而死于骨髓造血功能衰竭。,骨髓增生異常綜合征,【病因和發(fā)機(jī)制】,(一)病因?qū)W 原發(fā)性MDS的病因尚不明確， 繼發(fā)性患者常有明顯發(fā)病誘因，如苯類(lèi)芳香烴化合物、化療藥物尤其是烷化劑、放射線(xiàn)等。此外，MDS多發(fā)生于中老年，是否年齡可降低細(xì)胞內(nèi)修復(fù)基因突變功能亦可能是致病因素之一。,(二)發(fā)病機(jī)制 MDS 患者在致病因素作用下，引起患者造血干細(xì)胞損傷，用G6PD 同工酶類(lèi)型，X染色體伴限制性

3、長(zhǎng)度片段多態(tài)性甲基化，X 染色體失活分析等方法已確定大部分MDS 是病變發(fā)生在造血干細(xì)胞水平的克隆病，因而不但髓系、紅系、巨核系細(xì)胞受累，淋巴細(xì)胞系亦受影響，導(dǎo)致T、B細(xì)胞數(shù)量和功能異常，臨床表現(xiàn)為免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其發(fā)病可僅局限在粒、紅、巨核系，僅有粒、紅巨核等受累而無(wú)淋巴細(xì)胞累及。,【臨床表現(xiàn)】,(一)癥狀 最常見(jiàn)的為慢性進(jìn)行性貧血癥狀。如面色蒼白、乏力、活動(dòng)后心悸、氣短，老年人貧血常

4、使原有的慢性心、肺疾病加重。由于同時(shí)存在中性粒細(xì)胞功能減低，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的感染及發(fā)熱。嚴(yán)重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血、牙齦出血及內(nèi)臟出血。少數(shù)患者可有關(guān)節(jié)腫痛，發(fā)熱、皮膚血管炎等癥狀，多伴有自身抗體，類(lèi)似風(fēng)濕病。,(二)體征 MDS 患者體征不典型。常為貧血所致面色蒼白，血小板減少所致皮膚淤點(diǎn)、淤斑。肝脾腫大者約占10％左右。極少數(shù)患者可有淋巴結(jié)腫大和皮膚浸潤(rùn)，多為慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)型患者

5、。,骨髓增生異常綜合征的法美英（FAB）分型分型 RA RAS RAEB RAEB-TCMML血液原始細(xì)胞（%）＜1 ＜1 ＜5≥5 ＜5骨髓原始細(xì)胞（%）＜5＜5 5～20 20～30 5～20其他特點(diǎn) 環(huán)形鐵粒幼 細(xì)胞占全骨髓 有核細(xì)胞15%以上 幼粒細(xì)胞可有 Auer小體血象中單核細(xì)胞增多（＞1 × 109/L）,最近，WHO提出了新的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)，保留了FAB中的

6、RA、RAS、RAEB，將CMML歸為MDS/MPD（骨髓增殖性疾?。?，RAEB-t歸為急性髓系白血病（AML）；并且將RA或RAS中伴有2系或3系增生異常者單獨(dú)列為難治性細(xì)胞減少伴多系異常（refractory cytopenia withmultilineage dysplasia, RCMD），將伴5q-的RA單獨(dú)列為5q-綜合征；還新增加了MDS未能分類(lèi)（u-MDS）。不過(guò)，WHO的分型尚未獲得廣泛認(rèn)同。,【輔助

7、檢查】,(一) 血象 MDS患者90％以上有貧血。在確診時(shí)全血細(xì)胞減少者占50％，貧血伴血小板減少者占 20％～25％，貧血伴白細(xì)胞減少者占5％～10％，僅有白細(xì)胞和血小板減少者或單核細(xì)胞增加者約在5％以下。,骨髓增生異常綜合征的常見(jiàn)病態(tài)造血表現(xiàn),(三) 染色體 40％～80％MDS患者可檢出染色體異常，其異常呈非隨機(jī)性，常與AML患者異常相似，但常見(jiàn)于AML患者的t(15：17)、t(8：21)和Inv(1

8、6)在MDS患者中罕見(jiàn)。MDS患者常見(jiàn)的染色體異常為+8，-5／5q-，-7／7q-，9q-，20q-，21q-。其中-5／5q-和-7／7q-在繼發(fā)于化療、放療的MDS患者中多見(jiàn)，預(yù)后較差。部分患者出現(xiàn)兩種以上染色體畸變，此類(lèi)患者預(yù)后更差，轉(zhuǎn)為急性白血病比例高,(四) 基因臨床上報(bào)告較多的基因改變有以下幾種：1．ras基因突變以N-ras基因突變?yōu)橹?，?guó)外報(bào)告N-ras 基因突變率為10％～50％不等。有N-ras基

9、因突變者 轉(zhuǎn)為急性白血病的比例較無(wú)突變者明顯增加，生存期縮短。說(shuō)明N-ras基因突變?yōu)镸DS患者預(yù)后不良的 一個(gè)指標(biāo)。,2．凋亡相關(guān)基因 凋亡相關(guān)基因和蛋白種類(lèi)較多，臨床研究較多的是bcl-2、c-myc、fas基因及其蛋白等。 3．其他基因包括erb-A，、erb-B重排，降鈣素甲基化，axl基因表達(dá)等，在MDS患者中都有較高發(fā)生率。但其 在發(fā)病機(jī)制中作用仍有待進(jìn)～步明確。,(五) 造血祖細(xì)胞培養(yǎng) MDS患者多向造血

10、祖細(xì)胞CFU-mix培養(yǎng)大多無(wú)集落生長(zhǎng)，少數(shù)為集落數(shù)明顯減少。CFU-GM、BFU-E、CFU-E和CFU-NK集落數(shù)大多減少，說(shuō)明MDS患者多向造血祖細(xì)胞及其以下造血祖細(xì)胞增生分化均有異常。,【診斷及鑒別診斷】,(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)1.發(fā)病原因分類(lèi)：①原發(fā)性MDS，無(wú)明確發(fā)病原因。②繼發(fā)性MDS，多繼發(fā)于長(zhǎng)期放、化療后，亦 可繼發(fā)于自身免疫病、腫瘤等。,2.形態(tài)學(xué)分類(lèi)：(1)法、美、英等國(guó)協(xié)作組分類(lèi)(FAB分型)診斷

11、 標(biāo)準(zhǔn) ①難治性貧血(RA)：血象：貧血。偶有粒細(xì)胞 減少、血小板減少而無(wú)貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞減 少。紅細(xì)胞和粒細(xì)胞形態(tài)可有異常，原始細(xì) 胞無(wú)或 <1％；骨髓象 ：增生活躍或明顯活 躍。紅系增生并有病態(tài)造血現(xiàn)象。很少見(jiàn)粒 系及巨核系病態(tài)造血現(xiàn)象。原始細(xì)胞<5％；,②環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增多性難治性貧血(RAS)： 鐵染色顯示骨髓中環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞占所有有 核細(xì)胞數(shù)的15％以上，其他同RA；③難治性貧

12、血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)：血象： 二系或全血細(xì)胞減少，多見(jiàn)粒系病態(tài)造血現(xiàn) 象，原始細(xì)胞<5％。骨髓增生明顯活躍，粒 系及紅系均增生。三系都有病態(tài)造血現(xiàn)象。 原始細(xì)胞I+Ⅱ型為5％～20％；,④慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)：骨髓和外周 血中的原始粒細(xì)胞及病態(tài)造血現(xiàn)象與RAEB相 同，原始單核細(xì)胞l×l09/L，⑤轉(zhuǎn)變中的RAEB(RAEB-T)： 骨髓中原始細(xì)胞20％～30％，余同RA

13、EB。,(2)國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)①骨髓中至少有二系病態(tài)造 血表現(xiàn)；②外周血有l(wèi)系、2系或全血細(xì)胞 減少，偶可白細(xì)胞增多，可見(jiàn)有核紅或巨 大紅細(xì)胞及其他病態(tài)造血表現(xiàn)；③除外其 他引起病態(tài)造血的疾病如紅白血病、骨髓 纖維化、慢性粒細(xì)胞白血病、原發(fā)性血小 板減少性紫癜、巨幼細(xì)胞性貧血、再生障 礙性貧血。,(二)鑒別診斷 MDS的典型特征是外周血三系血細(xì)胞減少，骨髓增生活躍，骨髓中有一系以上的病態(tài)造

14、血表現(xiàn)。具備上述三個(gè)特點(diǎn)時(shí)容易作出診斷。但10％左右MDS 患者就診時(shí)可表現(xiàn)為骨髓增生低下，約1／4患者無(wú)明顯病態(tài)造血表現(xiàn)，此時(shí)需與巨幼細(xì)胞性貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血及其他骨髓增生性疾患鑒別。,【治療】,MDS 尚無(wú)滿(mǎn)意的治療方法。治療主要原則以支持治療為基礎(chǔ)，低危組MDS（如RA、RAS、5q-、20q-、正常核型等 ）采用促造血、誘導(dǎo)分化和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等治療，高危組MDS（如RAEB、RAEB-T、-7/

15、7q-、復(fù)雜染色體異常等 ）采用AML的聯(lián)合化療方案和造血干細(xì)胞移植。分組的標(biāo)準(zhǔn)多采用根據(jù)MDS 患者的骨髓原始細(xì)胞、細(xì)胞遺傳學(xué)異常和外周血細(xì)胞減少情況而提出的國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)。,1.部分僅有輕、中度貧血，IPSS屬低?；颊哂?能較好耐受貧血的患者可不予治療或僅在貧 血伴有臨床癥狀時(shí)對(duì)癥輸血或輸注紅細(xì)胞。 其他對(duì)癥治療方法：① 補(bǔ)充葉酸、Vitamin B121～2 個(gè)月，以排除巨幼細(xì)胞貧血。但極 個(gè)別的M

16、DS患者可能也有一定效果；② 大劑 量Vitamin B6：50～100mg，每日3次，對(duì)少 數(shù)RA 或RAS患者可能有效。對(duì)于嚴(yán)重貧血和 有出血癥狀的患者，可輸注紅細(xì)胞和血小板粒細(xì)胞減少和缺乏的患者應(yīng)注意防治感染。,造血生長(zhǎng)因子的藥效學(xué)機(jī)制：①刺激骨髓中殘存正常祖細(xì)胞的增殖分化；②誘導(dǎo)MDS克隆分化；③促進(jìn)強(qiáng)化療患者造血功能恢復(fù)。適用于各型 MDS 患者，目前臨床上常用的造血生長(zhǎng)因子 有以下4種：(1)紅細(xì)胞

17、生成素(EPO) (2)粒 巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF， G-CSF) (3)白介素-3(IL-3) (4)白介素- 11(IL-11),3.誘導(dǎo)分化治療 其作用機(jī)制為刺激MDS異常 造血克隆轉(zhuǎn)變?yōu)檎？寺〖按龠M(jìn)來(lái)源于異 ?？寺〉母麟A段幼稚細(xì)胞進(jìn)一步分化為成 熟細(xì)胞。適用于各型MDS 患者，常用有以 下幾種：(1)維生素A衍生物：包括順式或 反式維甲酸。(2)維生素D衍生物：維生素 D

18、 吸收至體內(nèi)后，經(jīng)肝腎內(nèi)羥化形成具有 活性的l，25二羥維生素 D3，可抑制白血 病細(xì)胞增生和促進(jìn)分化。 (3)砷劑: 砷劑可促進(jìn)急性早幼粒細(xì)胞白血 病分化及凋亡。,4.生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑包括干擾素、血管新生抑制 劑等，療效尚不確切。干擾素抑制MDS 患者 白血病克隆增殖，促進(jìn)其分化。5.聯(lián)合化療 對(duì)于年齡40歲 移植的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)較高。移植后總的無(wú)病存活 率低于原發(fā)性 AML。,謝 謝,骨髓增生性疾病,中國(guó)

19、醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科張麗君,骨髓增生性疾病是一組由于骨髓多能造血干細(xì)胞惡性增生性疾病的統(tǒng)稱(chēng)。其中包括慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化和特發(fā)性血小板增多癥。本組疾病的共同特點(diǎn)是每一種疾病骨髓中以某一系干細(xì)胞增生為主，同時(shí)也伴有其它系統(tǒng)細(xì)胞不同程度的增生，如紅細(xì)胞系增生為主時(shí)稱(chēng)為真性紅細(xì)胞增多癥，同時(shí)伴有粒系和巨核系增生，而且這一類(lèi)疾病可以互相轉(zhuǎn)化和并存，臨床上有時(shí)見(jiàn)到各病的過(guò)渡型，亦可伴有髓外造血，表現(xiàn)為不同程

20、度的肝脾腫大，周?chē)锌沙霈F(xiàn)淚滴狀紅細(xì)胞，幼粒—幼紅細(xì)胞，巨大血小板。,骨髓增生性疾病,一、真性紅細(xì)胞增多癥 真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera，PV)簡(jiǎn)稱(chēng)真紅，是一種克隆性骨髓多能干細(xì)胞增生性疾病，以紅系前體細(xì)胞增生為主，引起紅細(xì)胞數(shù)量的絕對(duì)增加，同時(shí)也伴有粒系和巨核細(xì)胞的增生，因而也可出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板數(shù)的增加。 本病首先由法國(guó)Vaquez于1892年描述，后由英國(guó)osler 對(duì)其進(jìn)行了詳

21、細(xì)描述。本病常在中年后發(fā)病，50～60歲是發(fā)病年齡高峰，亦見(jiàn)于青年發(fā)病。我國(guó)于1957年首先由楊天楹報(bào)道。,本病起病隱襲，進(jìn)展緩慢，主要癥狀有頭痛、頭腦發(fā)脹、倦怠、眩暈、耳鳴、眼花、視覺(jué)障礙，失眠、肢端麻木或針刺感。常有高血壓、偏癱、靜脈炎等血管系統(tǒng)癥狀。上述表現(xiàn)與血容量、血液粘度增加密切相關(guān)。肌陣攣，舞蹈病，癲癇樣發(fā)作少見(jiàn)。皮膚、粘膜常呈深紅色，以鼻尖、口唇、耳、頰部、肢端明顯；眼結(jié)膜充血、四肢可見(jiàn)紫斑、鼻衄，牙齦出

22、血或咯血、月經(jīng)量多、手術(shù)后可發(fā)生滲血不止；血栓性靜脈炎常見(jiàn)，因栓塞部位不同可呈不同癥狀和體征,【臨床表現(xiàn)】,本病約有10％～16％并發(fā)消化性潰瘍病，40％～50％患者肝臟腫大，70％～90％患者脾腫大，多呈中至重度腫大，巨大脾臟可致脾梗塞引起脾區(qū)疼痛。少數(shù)患者可因尿酸增高而發(fā)生痛風(fēng)或尿道、膽道結(jié)石。,(1)血象：①外周血象中紅細(xì)胞數(shù)及血紅蛋白值增高，男性：紅細(xì)胞 ≥6.5×1012／L，女性≥6.0×10

23、12／L；血紅蛋白：男性≥180g／L，女性≥170g／L；紅細(xì)胞壓積：男性≥54％．女性≥50％，大多數(shù)患者的紅細(xì)胞壓積在60%～80％，紅細(xì)胞的容量增加，男>36ml ／kg，女性>32ml／kg。 外周血中出現(xiàn)有核紅細(xì)胞紅細(xì)胞大小不等和異形紅細(xì)胞，紅細(xì)胞生成素水平正?；蚪档?，明顯低于繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥患者；紅細(xì)胞壽命正常或縮短。,【輔助檢查】,②2／3 PV患者白細(xì)胞數(shù)增高，一般在(10～25) ×10

24、9／L，伴有核左移，大多患者的NAP活性 增加，嗜堿性粒細(xì)胞亦常增多。③血小板多數(shù) 增高，一般在(300～1000)×109／L?？梢?jiàn)巨 大血小板和畸形的血小板或巨核細(xì)胞碎片，血 小板聚集率、粘附率均降低，其壽命亦縮短。(2)骨髓象：骨髓中三系細(xì)胞均增生，其中以紅 細(xì)胞增生最為顯著。疾病晚期時(shí)，常合并有 骨髓纖維化，因此常出現(xiàn)“干抽”現(xiàn)象。,(3)血容量及血液粘度：總血容量及紅細(xì)胞容量

25、明顯增多，但血漿容量一般正?；蛏詼p低， 血液粘度增加，可為正常人的5～8倍。(4)其它：絕大多數(shù)PV患者的血氧飽和度正常。 血漿維生素B12結(jié)合力及維生素B12均增高， 部分患者亦可正常。由于嗜堿細(xì)胞增多，因 此血中組織胺水平增高，染色體異常率為26 ％，以非整倍體，尤其三體型多見(jiàn)，但一般 無(wú)特異性。,PV的診斷主要依據(jù)：①紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血容量絕對(duì)值增多，這是真紅 的基本異常；②皮膚、粘膜呈深

26、淺不一的玫瑰紅色，“深紅” “紫紅”、“紅紫”、“紫紺”可描述這一表 現(xiàn)，一般認(rèn)為以“玫瑰紅”較為貼切；③脾和／或肝腫大，脾腫大既是診斷依據(jù)之一， 也是除外其它紅細(xì)胞增多癥的依據(jù)之一。國(guó)際 真紅研究組(PVSG)制定的PV診斷標(biāo)準(zhǔn), 其條件 分為A和B兩類(lèi)。A①+A②+A③或A①+A②+任意 兩項(xiàng)B可確診。,【診斷及鑒別診斷】,國(guó)際真性紅細(xì)胞增多癥研究組(PVSG)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),PV須與繼發(fā)性和假性紅細(xì)胞增多癥

27、相鑒別，其鑒別要點(diǎn)見(jiàn)表表 PV須與繼發(fā)性和假性紅細(xì)胞增多癥相鑒別,【治療】,PV的治療宜采用綜合治療，以達(dá)到減少紅細(xì)胞量及全血容量、改善臨床癥狀、減少并發(fā)癥、延長(zhǎng)生存期的目的。1.靜脈放血術(shù)(phlebotomy)放血術(shù)是治療PV的最 初步驟，因?yàn)樗苎杆儆行У亟档图t細(xì)胞及全 血容量，改善癥狀，減少出血及血栓形成的危 險(xiǎn)。放血量一般每次200～400ml，一周進(jìn)行 2 次，直至紅細(xì)胞壓積降45％以下，可根據(jù)血

28、象 改為每 3個(gè)月放血1～2次。對(duì)于年老患者和有 心血管疾病和肺部疾病患者，每次放血量可酌 情減至100～200ml，每周2次。,放血療法雖然簡(jiǎn)便易行，療效產(chǎn)生迅速，但也不是一個(gè)十分完全的治療方法，因?yàn)殡S著放血可增加血小板增多癥的危險(xiǎn)并帶來(lái)血栓并發(fā)癥。同時(shí)，多次放血并不能改善脾腫大，高尿酸血癥及皮膚瘙癢，還可導(dǎo)致鐵缺乏。,2.血液稀釋療法 即在放血療法的基礎(chǔ)上給患者回輸?shù)攘烤w液(生理鹽水)或膠體液(血漿、低分子右旋糖

29、酐)稱(chēng)為等容量稀釋法。,3.紅細(xì)胞單采術(shù)(therapeutic red cell apheresis) 采用血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行治療性紅細(xì)胞單采術(shù)，可迅速降低紅細(xì)胞壓積和血液粘度，改善臨床癥狀，單采l～2次可獲明顯效果，如聯(lián)用其它方法，則療效維持較長(zhǎng)。4.化療 用于治療PV的化療藥物有瘤可寧、馬利蘭、羥基脲、環(huán)磷酰胺、三尖杉酯堿等，其中抗代謝藥羥基脲最為常用。我國(guó)研制的三尖杉酯堿也顯示出良好效果。 化療的指征是：①血小板數(shù)>

30、;1000× l09／L；②脾臟顯著腫大，伴有脾梗塞或脾功能亢進(jìn)；③重度瘙癢；④有心血管，肺部疾患，不宜放血治療；⑤需大量放血才能控制病情者。,(1)羥基脲(HU)：主要適用于伴有血小板增多 (>800×109／L)的PV患者，特別是老年患 者，HU的另一特點(diǎn)是可以縮小腫大的脾臟 常用劑量為500～l500mg／d，隨血象進(jìn)行 調(diào)整。停藥后很快復(fù)發(fā)，因此，需要一定 的維持劑量。

31、副作用有胃腸道不適反應(yīng)， 皮疹，發(fā)熱，肝、腎毒性；另一副作用是 本藥長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)有可能引起白血病。大多 在用藥四年后發(fā)生。據(jù)Weinfeld等報(bào)道， HU可使70％的PV患者的血小板和紅細(xì)胞的 生成得到控制。30％PV患者的血小板數(shù)明 顯降低。,(2)苯丁酸氮芥：開(kāi)始劑量為4～10mg／d，最大 療效出現(xiàn)在2～4個(gè)月后，90％以上可獲CR， 如不維持給藥，緩解期約5～6月。副作用較

32、 少，長(zhǎng)期應(yīng)用亦可引起白血病和淋巴瘤。(3)馬利蘭(BU)：開(kāi)始劑量4～6mg／ d，最大療 效也在2～4個(gè)月之后，亦需小劑量維持治療 (1～2mg／周)。主要副作用是骨髓抑制。,(4)環(huán)磷酰胺(CTX)：開(kāi)始劑量為100～150mg／d 獲得CR的時(shí)間約為3 個(gè)月。80％患者可獲緩 解，緩解期為5～6個(gè)月。(5)三尖杉酯堿 (Har)：為我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的藥物，除 用于治療白血病外，國(guó)內(nèi)用于治療本病，顯

33、 示較好療效。主要副作用是骨髓抑制，引起 白細(xì)胞和血小板減少。,(6)氯米喹酮(Anagrelide)：可抑制巨核細(xì)胞中 正在發(fā)育的新生血小板，降低PV及其它骨髓 增生性疾病中增高的血小板數(shù)，可與放血療 法聯(lián)用。副作用有頭痛，胃腸不適以及心悸 但一般可以耐受，有動(dòng)脈硬化心臟病，老年 患者禁用。,5.32P治療：32P的β射線(xiàn)能抑制細(xì)胞核分裂， 使細(xì)胞數(shù)降低。使用簡(jiǎn)單安全，有效，副作 用少，初

34、次口服劑量為2～4 mCi ，約6周后 紅細(xì)胞數(shù)開(kāi)始下降，3-4 個(gè)月接近正常，癥 狀有所緩解，約75%～80%有效。如果3 個(gè)月 病情未緩解，可再給藥一次。1年內(nèi)32P的總 劑量不要超過(guò)7mCi。主要副作用是當(dāng)劑量過(guò)大時(shí)可發(fā)生骨髓抑制。32P 有導(dǎo)致白血病的 危險(xiǎn)，故近年已很少應(yīng)用。,6.干擾素治療 (IFN)：?jiǎn)为?dú)的放血療法不能終 止PV的進(jìn)展，進(jìn)行性骨髓纖維化和脾臟腫大 IFN-α具有骨髓抑制活性，對(duì)

35、抗血小板衍生 生長(zhǎng)因子(platelet-derived growthfactor PDGF)的作用，PDGF可促使纖維細(xì)胞的增生， 從而導(dǎo)致PV的繼發(fā)性骨髓纖維化，PDGF同時(shí) 亦可刺激早期和晚期紅系前體細(xì)胞的增生， IFN-α正是通過(guò)對(duì)抗PDGF的活性，為治療PV提供了生理學(xué)基礎(chǔ)。,7.對(duì)癥治療 因PV患者常伴有高尿酸血癥，為 防止痛風(fēng)的發(fā)生，所有患者均應(yīng)采用別嘌呤 醇，劑量至少100mg／d，有痛風(fēng)

36、性關(guān)節(jié)炎時(shí) 加用秋水仙堿，同時(shí)使用小劑量阿司匹林， 以對(duì)抗血小板聚集。有瘙癢癥者可用賽庚啶 8～l0mg／d口服，或膽酪胺，甲氰咪呱治療 患者進(jìn)入晚期后常合并有貧血、感染和出血 此時(shí)以抗感染，雄性激素以及輸血等支持治 療為主。,IFN-α可控制PV的活動(dòng)維持正常紅細(xì)胞容量達(dá) 6～12個(gè)月，而不需要放血治療。優(yōu)點(diǎn)是沒(méi)有引起急性白血病的危險(xiǎn)。亦不發(fā)生血栓性出血表現(xiàn)，大多數(shù)的血小板增多和脾腫大可以獲得逆轉(zhuǎn)。IF

37、N-α劑量300萬(wàn)U/m2，每周3次，皮下注射。,二、原發(fā)性血小板增多癥,原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)是骨髓增生性疾病之一，也稱(chēng)為“出血性血小板增多癥”或“真性血小板增多癥”。其特征為骨髓中巨核細(xì)胞過(guò)度增生，血中血小板數(shù)量異常增多并可伴有質(zhì)量異常。臨床主要表現(xiàn)出血傾向和血栓形成。本病較為少見(jiàn)，女性發(fā)病略多于男性，大多發(fā)生在40歲以后。,病程一般較緩慢。主要癥狀為出血和血栓

38、 形成。大多數(shù)患者多以出血傾向就診，如牙 齦出血、鼻出血、皮膚紫斑及消化道出血等 最為多見(jiàn)，亦有因術(shù)后出血不止而發(fā)現(xiàn)本病 出血的主要原因是由于血小板功能不良。頭 暈、頭痛、乏力亦為常見(jiàn)癥狀。由于血小板 數(shù)量極多或者血小板粘附性增加導(dǎo)致動(dòng)、靜 脈血栓形成。,【臨床表現(xiàn)】,血栓部位多見(jiàn)于脾、肝、腸系膜靜脈，下肢靜脈，甚至肢端動(dòng)脈、顱內(nèi)動(dòng)脈，并引起相應(yīng)的癥狀，如下肢靜脈血栓脫落可引起致死性肺梗塞癥狀和體征。脾

39、臟腫大十分常見(jiàn)，約50％～80％，多為中度腫大，亦可伴有輕度肝腫大，一般無(wú)淋巴結(jié)腫大。,1.血象：外周血中血小板數(shù)增多是最主要的實(shí) 驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，80％的ET患者血小板1000×109 ／L以上，最高可達(dá)(1000～1500)×109／L 甚至更高。并可見(jiàn)畸形的血小板，血小板及 巨核細(xì)胞碎片，白細(xì)胞亦升高，分類(lèi)基本正 常，少數(shù)患者可伴有紅細(xì)胞增多，而伴有出 血癥狀者則呈小細(xì)胞低色素性貧血。,【

40、輔助檢查】,2.骨髓象：骨髓增生活躍，巨核細(xì)胞明顯增 多，大多為成熟型巨核細(xì)胞，血小板形成 顯著增多，并聚集成堆，若伴有骨髓纖維 化時(shí)，則呈“干抽”現(xiàn)象。 3.血小板功能試驗(yàn)：多數(shù)患者血小板粘附率 降低，ADP 誘發(fā)的血小板聚集功能異常， 血小板第3因子的有效性降低，凝血檢查 一般正常，少數(shù)患者呈高凝狀態(tài)。,本病診斷主要依據(jù)是血小板數(shù)>1000×109／ L，臨床上有出血及血栓表現(xiàn)，脾腫

41、大，并應(yīng)除外可引起血小板增多的繼發(fā)病因。在鑒別診斷上主要與繼發(fā)性血小板增多癥相區(qū)別。,【診斷及鑒別診斷】,原發(fā)性與繼發(fā)性血小板增多癥的鑒別,ET的治療原則與PV基本相同，側(cè)重點(diǎn)在于控制出血和防治血栓、栓塞，爭(zhēng)取延長(zhǎng)患者的生存期。1.化療藥物 用于治療ET的化學(xué)藥物與PV基本 相同，白消安，可降低血小板數(shù)至正常或接 近正常，但由于存在繼發(fā)腫瘤的可能性，近 年已較少應(yīng)用。羥基脲(HU)系抗代謝藥，引 起繼發(fā)腫瘤的

42、可能性相對(duì)較小，目前作為首 選藥物。劑量15mg/kg/日。氯米喹酮是一種 強(qiáng)有力的血小板生存抑制劑，亦能降低過(guò)高 的血小板數(shù)。,【治療】,2.血小板單采術(shù)(therapeutic platelet apheresis) 如有條件，采用血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行血小板單采術(shù)能 迅速有效地降低過(guò)高的血小板數(shù)。3.干擾素治療 IFN-α劑量300萬(wàn)U/m2，每周3次，皮 下注射。4.32P治療 是治療ET的重要方法，最

43、初劑量2．5mCi ／m2(約3～4mCi)，3個(gè)月后如病情不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，可追 加1次。,5.抗血栓形成的治療 ET患者由于過(guò)高的血小 板數(shù)，常有出血及血栓形成傾向，因此防治 血栓形成對(duì)患者的生存期影響十分重要。常 用的抗血栓形成藥物可采用潘生丁、小劑量 阿司匹林、低分子右旋糖酐，如有血栓形成 或栓塞時(shí)可用肝素或低分子肝素治療，亦可 采用復(fù)方丹參液靜脈輸注或其它活血化瘀的 中藥療法。本病禁忌脾切除術(shù)，因

44、脾切除后 可導(dǎo)致血小板進(jìn)一步顯著增高，增加了血栓 形成和栓塞的危險(xiǎn)性。,三、骨髓纖維化,骨髓纖維化 (myelofibrosis，MF)簡(jiǎn)稱(chēng)骨纖，亦是一種骨髓增生性疾病，常伴有髓外造血(或稱(chēng)髓樣化生)，髓外造血的部位主要在脾臟，其次為肝臟和淋巴結(jié)，因此，出現(xiàn)幼粒一幼紅細(xì)胞性貧血和脾臟顯著腫大的特點(diǎn)。MF有原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)深?lèi)。原發(fā)性骨髓 纖維化(idiopathic meylofibrosis，IMF),IMF 的病因目前尚不

45、清楚,其發(fā)病機(jī)理是原始間質(zhì)細(xì)胞的異常增生,近來(lái)發(fā)現(xiàn)，骨髓內(nèi)纖維組織增多與血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet deriver growth factor，PDGF )有關(guān)。PDGF由巨核細(xì)胞產(chǎn)生， 并有極強(qiáng)的促進(jìn)纖維母細(xì)胞分裂作用和促進(jìn)Ⅲ 型膠原的合成；并且骨髓中巨核細(xì)胞明顯增多。 推論MF的發(fā)生亦與巨核細(xì)胞、血小板有一定的關(guān)系。,【病因與發(fā)病機(jī)理】,骨髓纖維化的病因與類(lèi)型,本病多見(jiàn)于40歲以上的中、老年患者，起病大多隱襲，進(jìn)展較緩慢

46、，開(kāi)始時(shí)多無(wú)癥狀或有一些非特異性癥狀，如乏力、體重下降、食欲減退、低熱、出汗、骨痛以及左上腹不適，常常因發(fā)現(xiàn)脾腫大而就診。因此，脾腫大、甚至巨脾是本病最顯著的體征。1/2～3/4的患者同時(shí)伴有輕至中度的肝腫大，淋巴結(jié)腫大不明顯。,【臨床表現(xiàn)】,1.血象：就診時(shí)患者多有中度以上貧血，晚期 出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，紅細(xì)胞及血紅蛋白顯 著減少，并可見(jiàn)異形紅細(xì)胞，紅細(xì)胞 大小不等、淚滴狀紅細(xì)胞以

47、及有核紅 細(xì)胞，網(wǎng)織紅細(xì)胞呈輕度升高；大多 數(shù)病例在早期出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)升高，一 般在(10～20)×109／L，晚期白細(xì)胞 數(shù)逐漸下降。,【輔助檢查】,70％的MF患者在病程中外周血象中可見(jiàn)幼稚粒細(xì)胞，主要為中晚幼粒細(xì)胞，極少見(jiàn)到原始和早幼粒細(xì)胞(<5％)，幼稚粒細(xì)胞數(shù)量一般10％～20％，在疾病晚期亦可以出現(xiàn)AML的表現(xiàn)。白細(xì)胞的NAP活性大多增加；

48、血小板計(jì)數(shù)在早期增高，隨病程發(fā)展逐漸減少，可見(jiàn)巨形血小板及巨核細(xì)胞碎片。,2. 骨髓象：由于纖維增生，骨髓穿刺不易成功，常 為“干抽”，在疾病早期，骨髓有核細(xì) 胞、特別是巨核細(xì)胞增生，隨病情發(fā)展 增生逐漸低下，轉(zhuǎn)化為AML 時(shí)，骨髓中 原始細(xì)胞明顯增多。骨髓活檢可呈現(xiàn)典 型病理變化：早期全血細(xì)胞增生伴輕度

49、 網(wǎng)狀纖維增生，中期為骨髓萎縮和膠原 網(wǎng)狀纖維化，晚期為網(wǎng)狀膠原纖維化和 骨質(zhì)硬化。同時(shí)脾、肝穿刺顯示有髓外 造血灶。,3.X 線(xiàn)檢查 約3 0％～5 0％MF患者顯示有骨質(zhì)硬化征象，多見(jiàn)于盆骨、脊柱骨，長(zhǎng)骨近端和肋骨。4.其它 血清尿酸、溶菌酶及組織胺含量增 高，尿溶菌酶亦增高，血沉增快。、,MF的診斷國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)包括5 個(gè)條件：①脾腫大②貧血，外周血中有幼粒

50、一幼紅細(xì)胞出現(xiàn)③骨髓多次“干抽”或呈增生低下；④脾、肝、淋巴結(jié)穿刺病理檢查時(shí)顯示造血灶；⑤骨髓病理檢查顯示網(wǎng)狀和／或(膠原)纖維增生。其中⑤為必備條件，加上其余4項(xiàng)中任何2項(xiàng)，同時(shí)能排除繼發(fā)性MF時(shí)，即可診斷。,【診斷及鑒別診斷】,由于MF發(fā)病隱襲，病情進(jìn)展緩慢，在疾病早期如癥狀不明顯，貧血和脾腫大均不嚴(yán)重時(shí)，一般無(wú)須特殊治療或?qū)ΠY治療。MF的治療要根據(jù)病情、病程不同而選擇。本病目前尚無(wú)特異性治療方法，以下治療措施可選

51、擇：1.輸血治療 中晚期MF患者多有中度以上的貧血，應(yīng) 及時(shí)輸血或輸注紅細(xì)胞。2.化療 細(xì)胞毒藥物可以阻止造血祖細(xì)胞的異常增殖 和逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化，應(yīng)該早期應(yīng)用。化療藥物有苯 丁酸氮芥、強(qiáng)的松、馬利蘭、6TG和羥基脲(HU)等， 都可獲得一定療效。,【治療】,3.腎上腺皮質(zhì)激素 大劑量糖皮質(zhì)激素如強(qiáng)的 松或甲基強(qiáng)的松龍(HDMP)靜脈輸注對(duì)于改善 MF的溶血性貧血亦有一定好處。4.雄性激素 雄性激

52、素可以加速骨髓中幼紅細(xì) 胞的成熟及釋放，從而可以改善貧血。常用 制劑有康力龍2mg，每日3次，或達(dá)那唑200～ 400rag。每日3次,一般需治療3 個(gè)月后才顯 療效。如脾臟已切除或脾腫大不明顯的患者 雄性激素治療的效果會(huì)更好。,5.脾切除術(shù) 脾切除的適應(yīng)癥是：①由于脾腫 大引起的脾梗塞癥狀(壓迫或疼痛)明顯，難 以忍受；②有脾亢表現(xiàn)，貧血及血小板減少 嚴(yán)重，輸血量日趨增多；③無(wú)法控制的溶血 癥狀；

53、④并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血。切脾 后雖對(duì)癥狀有一定改善，但亦可帶來(lái)其它相 應(yīng)的危險(xiǎn)，如切脾后可使肝臟迅速增大，血 小板數(shù)增多，導(dǎo)致血栓形成的危險(xiǎn)。,6.脾區(qū)照射 適應(yīng)于脾腫大明顯，脾區(qū)疼痛或脾梗塞 者，采用脾區(qū)照射可能減輕癥狀，但作用短暫，亦 可能加重貧血和血小板減少。7.干擾素 前面已經(jīng)敘述IFN-α具有對(duì)抗PDGF的作用 從而抑制纖維母細(xì)胞的增殖分裂，減輕骨髓纖維化 對(duì)MF伴有血小板增多者療效更好。