1、感染與抗生素的選擇 －福建醫(yī)大附一院 陳 美 云,抗生素時(shí)代感染仍是人類健康的主要“殺手”,世界人口死因（1998年）感染性疾?。?5％(1330萬(wàn)/5390萬(wàn)）,2024/3/7,3,抗生素臨床應(yīng)用廣泛,在世界處方藥市場(chǎng)消費(fèi)中抗生素名列第2位藥費(fèi)計(jì)，抗生素在國(guó)內(nèi)處于首位目前上海市抗感染藥消費(fèi)占全部藥費(fèi)35%全國(guó)醫(yī)藥品商業(yè)50個(gè)銷售額領(lǐng)先藥品中，前10位中有9種為抗感染藥物我國(guó)住

2、院病人抗生素使用率高達(dá)50％～80％城市居民家庭備藥，抗生素比例達(dá)80.6%,2024/3/7,4,85家醫(yī)院抗菌藥物使用率調(diào)查使用率%二聯(lián)%三聯(lián)%按藥敏%79311014(67~80) (21~50) (5~21) (4~35)1995年中華醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會(huì)調(diào)查（美國(guó)使用率20%，WHO調(diào)查為30%）,,,,,,,,,,,我國(guó)抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀醫(yī)院住院病人抗生素應(yīng)用情況,2024/3/

3、7,5,促使醫(yī)生過(guò)度使用廣譜抗生素的原因,在感染性疾病及抗生素治療方面未得到充分訓(xùn)練經(jīng)驗(yàn)性用藥難以選擇合適抗生素微生物學(xué)檢查結(jié)果未被有效利用懼怕成為訴訟對(duì)象其它,2024/3/7,6,感染的復(fù)雜性感染的復(fù)雜性,不同區(qū)域感染病原不同同一病原在不同病區(qū)耐藥性不同同一病原含多種耐藥機(jī)制,2024/3/7,7,一、細(xì)菌耐藥——全球性難題,隨著臨床上應(yīng)用的抗菌藥物日益增多，耐藥性問(wèn)題也日益嚴(yán)重，目前已成為全球性關(guān)注的問(wèn)題。耐藥菌可

4、引起醫(yī)院感染或社區(qū)感染。*1920——1960年 G+菌 葡萄球菌、鏈球菌*1960——1970年 G-菌 銅綠假單胞菌*70年代末——今 G+、G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐萬(wàn)古霉素腸球菌PRSP 耐青霉素肺炎鏈球菌ESBLs 超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（G-）I

5、B 誘導(dǎo)性β-內(nèi)酰胺酶（G-）,2024/3/7,8,流感嗜血桿菌 34%,卡它莫拉菌 31%,肺炎球菌7%,其他28%,AECB病原菌,2024/3/7,9,H.inf 11%,M.cat3%,S.pneu40%,其他15%,社區(qū)獲得性肺炎病原菌,病毒,支原體 18,2024/3/7,10,院內(nèi)感染病原菌分布--2001NPRS,2024/3/7,11,ICU感染的病原特點(diǎn),產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰氨

6、酶（ESBL）的革蘭陰性桿菌多見，大腸桿菌、肺炎克雷伯高產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌屬細(xì)菌多見，陰溝腸桿菌產(chǎn)金屬酶的非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，如綠膿桿菌、鮑曼不動(dòng)、嗜麥牙。,2024/3/7,12,不同病區(qū)病原耐藥特征,ICU感染的病原多重耐藥比例高普通病區(qū)與ICU比較耐藥性相對(duì)低社區(qū)感染病原耐藥性較低,2024/3/7,13,社區(qū)感染病原,社區(qū)感染與醫(yī)院感染比例約為7-8：1。肺炎支原體占33-64%、肺炎衣原體占48-74%、

7、軍團(tuán)菌占54-63%、但在上述感染中有30-50%合并有肺炎鏈球菌感染。提高社區(qū)感染的療效可有效降低醫(yī)院感染的壓力。,2024/3/7,14,社區(qū)獲得性呼吸道感染是社區(qū)獲得性感染中最主要的感染類型。在美國(guó)，社區(qū)獲得性肺炎（CAP）是第六位導(dǎo)致死亡的原因，約占14％[1]。早期及時(shí)正確選擇抗感染藥物是挽救生命的關(guān)鍵。,社區(qū)呼吸道感染是最重要的感染,2024/3/7,15,社區(qū)呼吸道感染是最重要的感染,美國(guó)每年CAP的發(fā)病率高達(dá)500-6

8、00萬(wàn)，大約100萬(wàn)需住院，25萬(wàn)需進(jìn)ICU。門診病人死亡〈1-5%，總死亡率約5萬(wàn)人，居死亡病因的4-5位。,我國(guó)社區(qū)呼吸道感染常見病原菌,肺炎球菌流感嗜血桿菌卡它莫拉菌金黃色葡萄球菌?-溶血鏈球菌,,2024/3/7,17,社區(qū)獲得性肺炎的定義,是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)（含肺泡壁即廣義上的肺間質(zhì)）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。,2024/3/7,18,關(guān)于CAP致病原的幾點(diǎn)認(rèn)

9、識(shí),肺炎鏈球菌仍是最重要的CAP致病原非典型致病原在CAP中的重要性在逐漸增加；多重感染特別是細(xì)菌與肺炎支原體或肺炎衣原體的混合感染應(yīng)引起重視；CAP致病原的構(gòu)成特征常因地區(qū)、年齡、季節(jié)的不同而變化；CAP致病原的調(diào)查結(jié)果與采用的研究方法有很大關(guān)系。,2024/3/7,19,影響CAP致病原調(diào)查結(jié)果的因素,地區(qū)

10、美國(guó)俄亥俄州不典型致病原在社區(qū)獲得性肺炎住院患者中所占比例10—38%；但同期在美國(guó)巴爾的摩，不典型致病原僅為7.5%，細(xì)菌感染則占36%。,2024/3/7,20,不同年齡組CAP患者的主要致病原,年齡組 第1位致病原 第2位致病原17-44歲 肺炎支原體 肺炎鏈球菌45-55歲 肺炎鏈球菌 肺炎支原體 >55歲 肺炎鏈球菌 肺炎衣原體,20

11、24/3/7,21,影響CAP致病原調(diào)查結(jié)果的因素,季節(jié) 肺炎衣原體與軍團(tuán)菌屬的散發(fā)感染無(wú)明顯季節(jié)性差異，但軍團(tuán)菌屬的暴發(fā)流行常在夏季，肺炎支原體一般秋冬季節(jié)高發(fā)。但也有不同報(bào)道，如Lim等報(bào)道肺炎衣原體冬季發(fā)病率（31/190）高于夏季發(fā)病率（4/77）。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、流感病毒所致CAP在冬季高發(fā)

12、。,2024/3/7,22,影響CAP致病原調(diào)查結(jié)果的因素,被調(diào)查人群的基礎(chǔ)疾病和危險(xiǎn)因素 Porath等的研究顯示（1991.11-1992.10）；第1組病人，48%的致病原為肺炎支原體，4.8%的致病原為細(xì)菌；第2組病人，19%的致病原為肺炎支原體，15.4%的致病原為細(xì)菌。需住院的患者，55%為細(xì)菌感染，大于60歲有慢性疾病者，51%為細(xì)菌感染，大于60歲無(wú)基礎(chǔ)疾病者，43%為非典型致病原感染。,2024/3/7,23,影

13、響CAP致病原調(diào)查結(jié)果的因素,是否預(yù)先使用過(guò)抗生素 抗生素的應(yīng)用對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌的分離率有較大影響，Lim等報(bào)告未用過(guò)抗生素者肺炎鏈球菌的檢出率為55%，而應(yīng)用過(guò)抗生素患者的檢出率只有37%，兩者相差顯著（P=0.004）。我國(guó)CAP患者肺炎鏈球菌與流感嗜血桿菌的分離率一直不高，可能部分與絕大多數(shù)患者在采取標(biāo)本前已用過(guò)抗生素有關(guān)。,2024/3/7,24,成人CAP的分類,

14、第一組 年齡＜60無(wú)伴隨疾病第二組 年齡＞60有伴隨疾病第三組 需要住院不需住重癥監(jiān)護(hù)病房第四組 需要入住重癥監(jiān)護(hù)病房,2024/3/7,25,CAP預(yù)后不良的相關(guān)因素,年齡＞65歲 存在基礎(chǔ)病疾或相關(guān)因素 體征異常

15、 實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)異常,2024/3/7,26,基礎(chǔ)疾病或相關(guān)因素,慢性阻塞性肺疾?。惶悄虿。宦孕?、腎功能不全；吸入或易致吸入因素；近一年內(nèi)CAP住院史；精神狀態(tài)改變；脾切除術(shù)后狀態(tài)；慢性酗酒或營(yíng)養(yǎng)不良.,2024/3/7,27,體征異常,呼吸頻率＞30次/min；

16、 脈搏≥120次/min； 血壓＜90/60mmhg(1mmhg=0.133kPa)；體溫≥40℃或<35℃； 意識(shí)障礙；

17、 存在肺外感染病灶如敗血癥、腦膜炎。,2024/3/7,28,實(shí)驗(yàn)室異常,WBC＞20x109/L或＜4×109/L，或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1×109/L； 呼吸空氣時(shí)PaO2＜60mmhg、PaO2/

18、FiO2＜300，或PaCO2＞50mmHg； Hb<90g/L或紅細(xì)胞壓積（HCT)<30% 血漿白蛋白＜2.5g/L；

19、 敗血癥或彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的證據(jù)，血培養(yǎng)陽(yáng)性、代謝性酸中毒、凝血酶原時(shí)間（PT）和部分凝血活酶時(shí)間（PTT）延長(zhǎng)、血小板減少；,2024/3/7,29,影像學(xué)異常,X線胸片病變累及一個(gè)肺葉以上、出現(xiàn)空洞；病灶迅速擴(kuò)散或出現(xiàn)胸腔積液。,2024/3/7,30,常用治療藥物,大環(huán)內(nèi)酯類；新喹諾酮；四環(huán)素；β內(nèi)酰胺類；

20、 青霉素類； 頭孢菌素類:第一、二、三代,2024/3/7,31,喹諾酮藥物的新分類方法,β-內(nèi)酰胺類抗生素,,2024/3/7,33,β-內(nèi)酰胺類抗生素,青霉素G

21、 1.青霉素類 耐青霉素酶的青霉素 半合成廣譜青霉素

22、 第一代頭孢菌素 第二代頭孢菌素β-內(nèi)酰胺類 抗生素 2.頭孢菌素 第三代頭孢菌素 第四代頭孢菌素

23、 亞胺培能、美羅培南 3.其它β- 內(nèi)酰胺 君刻單

24、 類抗生素 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi) 酰胺類抗生素復(fù)合制劑：

25、 安滅菌、優(yōu)立新、替門汀。,2024/3/7,34,大環(huán)內(nèi)酯類：,紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類的代表品種，具有許多優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)仍存在不足之處，針對(duì)缺點(diǎn)，近年來(lái)許多制藥單位以紅霉素為基礎(chǔ)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)了多種大環(huán)內(nèi)酯類新品種，第二代紅霉素如羅紅霉素、甲基紅霉素、阿奇霉素等。,2024/3/7,35,,第二代紅霉素優(yōu)點(diǎn)：1．提高了對(duì)酸的穩(wěn)定性，可用于幽門螺桿菌感染如甲基紅霉素。2．改善了藥物動(dòng)力學(xué)特征

26、，延長(zhǎng)了半衰期，如阿奇霉素，其組織濃度為血濃度的15～50倍，半衰期大于24小時(shí),2024/3/7,36,,3．阿奇霉素對(duì)流感桿菌和淋球菌的活性比紅霉素強(qiáng)4倍以上，對(duì)軍團(tuán)菌的活性強(qiáng)二倍。4．阿奇霉素在治療衣原體與淋球菌所致性傳播疾病方面取得較高療效。5．第二代紅霉素也可治療弓體感染。,2024/3/7,37,,新的大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)于細(xì)菌感染，大致可起到與口服β-內(nèi)酰胺類抗菌素同樣的療效，近年來(lái)在年青患者中，衣原體、支原體感染有增多的趨勢(shì)

27、，對(duì)院外感染，越來(lái)越多的學(xué)者主張首選大環(huán)內(nèi)酯類。近來(lái)還發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用，此類藥物對(duì)彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DDB）有特殊療效，被認(rèn)為是緣于其免疫調(diào)節(jié)作用。,2024/3/7,38,國(guó)內(nèi)4家醫(yī)院肺炎鏈球菌對(duì)頭孢曲松的敏感率,,,,2024/3/7,39,國(guó)內(nèi)4家醫(yī)院流感嗜血桿菌對(duì)頭孢曲松的敏感率,,,,2024/3/7,40,耐青霉素肺炎鏈球菌的治療,中介水平：青霉素 240萬(wàn)u q4-6h。高水平耐藥：MIC&

28、gt;2ug 并存高危因素, 頭孢曲松/頭孢噻肟、新的氟喹諾酮萬(wàn)古霉素、碳?xì)涿瓜╊悺?2024/3/7,41,耐青霉素肺炎鏈球菌（PRP）,匈牙利： 58% （55.2%高耐株)。韓國(guó)： 70% （25%為高耐株）。西班牙： 44% （25-35%高耐株）。美國(guó)： 21% （1%高耐株）。,2024/3/

29、7,42,經(jīng)驗(yàn)性抗感染選藥依據(jù),病情：輕、中或重。最可能的致病菌。本地區(qū)耐藥性動(dòng)態(tài)。病人對(duì)藥物的依從性。有無(wú)復(fù)合感染病灶。免疫力肝腎功能藥效學(xué)指標(biāo):半衰期、T>MIC等,社區(qū)獲得性肺炎的治療指南,2024/3/7,44,,2024/3/7,45,必須指出的是：盡管最近有項(xiàng)研究表明兩藥的聯(lián)合使用治療肺炎球菌性肺炎比單藥治療可以改善死亡率，但是關(guān)于一定是某個(gè)或某些藥物聯(lián)合來(lái)治療社區(qū)獲得性肺炎還沒(méi)有絕對(duì)或完全一致的觀點(diǎn)

30、。 絕大多數(shù)的指南文件同意抗生素的 覆蓋必須對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，以及支原體、軍團(tuán)菌、衣原體等不典型病原體。因此，頭孢曲松加阿奇霉素，或新一代的氟化奎諾酮類 －假設(shè)不存在后面討論的耐藥問(wèn)題－已經(jīng)被認(rèn)為是治療ＣＡＰ比較好的選擇。,ASCAP 2002 專家團(tuán)治療指南,2024/3/7,46,頭孢曲松被許多專家和ＡＳＣＡＰ專家團(tuán)成員推薦為控制ＣＡＰ的首選,與頭孢呋辛和氨芐青霉素－舒巴坦相比，頭孢曲松和頭孢噻肟對(duì)耐藥肺炎

31、雙球菌有更好的抗菌效果由于其療效和安全以及一天一劑，頭孢曲松治療住院病人的ＣＡＰ已經(jīng)被廣泛接受,2024/3/7,47,2002年最新CAP的抗生素選擇和控制表1. ASCAP 2002的Guidelines — 門診病人經(jīng)驗(yàn)抗菌治療和住院CAP病人的控制,(To be continued),2024/3/7,48,(To be continued),2002年最新CAP的抗生素選擇和控制表1. ASCAP 2002的Guide

32、lines — 門診病人經(jīng)驗(yàn)抗菌治療和住院CAP病人的控制,2024/3/7,49,2002年最新CAP的抗生素選擇和控制表1. ASCAP 2002的Guidelines — 門診病人經(jīng)驗(yàn)抗菌治療和住院CAP病人的控制,2024/3/7,50,醫(yī)院獲得性肺炎的治療,耐革蘭氏陰性桿菌引起的呼吸系統(tǒng)感染越來(lái)越常見，在醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎中更為重要，是臨床面臨棘手問(wèn)題之一。,2024/3/7,51,醫(yī)院獲得性肺炎的定義,醫(yī)院獲得性肺炎亦稱醫(yī)院

33、內(nèi)肺炎，是指患者入院時(shí)不存在，也不處在感染潛伏期，而于入院48h后在醫(yī)院發(fā)生的肺炎。,2024/3/7,52,1、產(chǎn)ESBLs酶革蘭氏陰性桿菌感染與對(duì)策：2、產(chǎn)AmPC 酶革蘭氏陰性桿菌感染與對(duì)策：,2024/3/7,53,,2024/3/7,54,三類抗生素的療效比較,,2024/3/7,55,,細(xì)菌的生物被膜：Bacterial biofilm,BF近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外提出BF概念，BF是細(xì)菌吸附于生物材料（氣管插管）或機(jī)體腔道表

34、面后分泌的藻酸鹽多糖和纖維蛋白，將其自身包繞其中形成的膜樣物。（1）  使抗菌藥物難以透入殺傷BF內(nèi)部的細(xì)菌。（2）  BF內(nèi)部的細(xì)菌因營(yíng)養(yǎng)吸收較難，相對(duì)處 于代謝靜止期，對(duì)藥物的敏感性較低。 氣管插管、支氣管擴(kuò)張、肺囊性纖維化、COPD等感染中，病源菌均可能形成BF。,2024/3/7,56,關(guān)于細(xì)菌生物被膜的對(duì)策：,由BF導(dǎo)致的感染治療困難。臨床研究表明：大環(huán)內(nèi)酯（1

35、4環(huán)、16環(huán)）、林可霉素均有此作用，所以臨床上可以用小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合對(duì)BF通透性較強(qiáng)的氟喹諾酮藥物治療BF相關(guān)的感染。,2024/3/7,57,銅綠假單胞菌的治療,1、 β-內(nèi)酰胺類的碳青霉烯類、第四代 頭孢菌素、氨曲南、舒普深、頭孢他 啶、哌拉西林等。2、氨基糖苷類。3、喹諾酮類：以環(huán)丙沙星的抗銅綠假單 胞菌的活性為最高。,2024/3/7,58,,對(duì)于多藥耐藥的銅綠假單胞菌，

36、多主張采取兩種藥物以上的聯(lián)合治療。而慢性銅綠假單胞菌感染往往有生物被膜形成，隱藏在由藻酸鹽構(gòu)成的生物被膜下的細(xì)菌呈“亞冬眠狀態(tài)”，對(duì)殺菌劑不敏感，同時(shí)抗生素也很難穿透生物被膜作用于細(xì)菌，近來(lái)研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類與某些喹諾酮類抗生素可破壞生物被膜，增強(qiáng)敏感抗生素對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性。,2024/3/7,59,,嗜麥芽窄食單胞菌在醫(yī)院內(nèi)獲得性感染中的分離率逐年上升，已經(jīng)成為重要的醫(yī)院感染病原菌之一。其分離率的持續(xù)上升，一方面與免疫抑制劑

37、的大量使用和侵入性診療技術(shù)的廣泛開展有關(guān)，另一方面也與廣譜抗生素（尤其是碳青霉烯類）的用量日益增多有很大關(guān)系。嗜麥芽窄食單胞菌多侵犯存在免疫缺陷的危重患者，較常引起下呼吸道感染，也可引起菌血癥。治療困難，病死率高。,2024/3/7,60,目前可用于治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的藥物主要有SMZco、替卡西林/克拉維酸和強(qiáng)力霉素，文獻(xiàn)報(bào)道的敏感率在81%-96%之間。此外，最近的調(diào)查結(jié)果表明，嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)較晚投入臨床使用的新喹諾酮類藥

38、物（如司帕沙星、莫西沙星、曲伐沙星）的敏感率也較高，均在85%以上。,2024/3/7,61,抗病原微生物治療： 選用抗菌素藥物應(yīng)具備下列條件：①為殺菌劑 ②對(duì)病原體有高度活性 ③ 對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 ④感染部位可達(dá)到有效治療濃度 ⑤耐藥率低，并不易導(dǎo)致耐藥菌出現(xiàn) ⑥使用方便，毒性低 ⑦成本效益的考慮。,2024/3/7,62,1.    金黃色葡萄球菌： (1)甲氧西林敏感的金黃

39、色葡萄球菌 （MSSA）：首選苯唑西林或氯唑西 林單用或聯(lián)合利福平、慶大霉素。 (2)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 （MRSA）： 首選萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素單用或聯(lián)合 奈替米星。,2024/3/7,63,2.大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌：(1) 首選廣譜青霉素或第三代頭孢菌素+氨 基糖苷類。產(chǎn)ESBLs菌株：首選泰能、β內(nèi)酰胺 / 酶抑 制劑的復(fù)合制劑、氟喹諾酮

40、。質(zhì)粒介導(dǎo)Ampc酶菌株：泰能、第四代頭孢、氟喹諾酮、阿米卡星。,2024/3/7,64,3.    不動(dòng)桿菌屬的治療： (1)泰能。 (2)哌拉西林或第三代頭孢+氨基糖苷類。 (3)哌拉西林或第三代頭孢+氟喹諾酮。 (4)β內(nèi)酰胺類 / 酶抑制劑復(fù)合制劑±氨基 糖苷類。,2024/3/7,65,4.    流感嗜血桿菌的治療： (