1、放射性腦損傷的診斷與治療,海軍總醫(yī)院放射腫瘤科 溫居一,放射性腦損傷是顱內(nèi)腫瘤、腦血管畸形、頭頸部惡性腫瘤（NPC）治療后產(chǎn)生的一種常見的并發(fā)癥。隨著直線加速器、X刀、γ刀、光子刀、組織間近距離放療等放射技術(shù)在臨床工作中的廣泛應(yīng)用,放射性腦損傷的發(fā)病率也逐漸提高。,發(fā)生機(jī)制,放射性腦損傷的發(fā)生機(jī)制尚不很清楚,可能與下列因素有關(guān)。放射線直接損傷腦組織 血管損傷引起繼發(fā)性腦組織缺血、壞死 自身免疫反應(yīng) 自由基損傷

2、 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為以上幾種機(jī)制并非相互獨立,而是多因素共同作用。,放射性腦損傷的三個階段,Ⅰ 急性放射損傷 Ⅱ 早期遲發(fā)放射損傷 Ⅲ 晚期放射損傷,急性放射損傷,急性期(數(shù)小時~3周)。臨床上少見。主要由于血腦屏障受損,通透性增加而導(dǎo)致腦水腫、顱內(nèi)壓增高和一過性神經(jīng)功能障礙等,一般可自愈。該期組織學(xué)改變主要為血管內(nèi)皮的損傷,這是因為血管內(nèi)皮細(xì)胞對放射線較敏感,最易被損傷。此外,急性放射性腦損傷與單次劑量關(guān)系密切,單次劑量>

3、3Gy及照射體積過大均可明顯提高急性放射性腦損傷的發(fā)生率。,急性放射損傷,⒈ 顱內(nèi)腫瘤或頭面部腫瘤照射體積內(nèi)包含有部分腦組織時，應(yīng)用常規(guī)放療的時間-劑量分次方案，出現(xiàn)的急性放射損傷一般比較輕微；但頭部X刀或伽瑪?shù)兜萐RS技術(shù)大劑量照射1次就能產(chǎn)生明顯的急性放射損傷癥狀。 ⒉ 在接受與幾種細(xì)胞毒性藥物化療或續(xù)貫進(jìn)行的全腦或次全腦照射期間，常發(fā)生急性放射反應(yīng)。如：順鉑、阿糖孢苷、氨甲蝶呤、干擾素、IL－2等； ⒊ 急性放射損傷的病理基礎(chǔ)

4、是腦水腫； ⒋ 臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高，表現(xiàn)包括頭痛、惡心、嘔吐、體溫增高、意識障礙、痙攣等； ⒌ 急性放射損傷具有可逆性； ⒍ 一次劑量2Gy、總劑量不超過60Gy，或1周不超過10Gy，一般不會發(fā)生急性反應(yīng)； ⒎ 腦干部有較大占位病變、顱內(nèi)壓增高時，一次1.5～1.7Gy，僅照射一次也會引起急性腦水腫。,早期遲發(fā)放射損傷,⒈ 腦放療后數(shù)周或3個月內(nèi)出現(xiàn)暫時、可逆性的白質(zhì)損傷； ⒉臨床多表現(xiàn)為嗜睡及精神障礙 最多見的是急性

5、淋巴細(xì)胞白血病兒童接受18～20Gy（1.8～2.0Gy/次）的預(yù)防性照射全腦照射后，特別是3歲以下者，大約有50％在3～8周后出現(xiàn)典型的“睡眠癥”，表現(xiàn)為嗜睡、惡心、嘔吐、易怒等。也可以出現(xiàn)一過性、自限性的疲勞感或局部神經(jīng)癥狀加重； ⒊基本病變形式為少突膠質(zhì)細(xì)胞的脫髓鞘病變伴軸索水腫；腦白質(zhì)的片狀脫髓鞘，類似于腦多發(fā)性硬化的組織學(xué)表現(xiàn)。 其過程包括兩個方面：① 與髓鞘的特有損傷相關(guān)；② 與血腦屏障的破壞相關(guān)。 ⒋ 應(yīng)注意避免將

6、腦放射反應(yīng)誤認(rèn)為是腦腫瘤的進(jìn)展，而增加劑量或采取其他進(jìn)一步的治療措施，如化療等，以致加重腦放射損傷。,晚期放射損傷,晚期遲發(fā)性反應(yīng)(3個月~數(shù)年),分局限性放射性腦壞死和彌漫性放射性腦壞死兩類。臨床癥狀及體征以及損傷是否致命取決于照射部位、照射劑量和體積。⒈ 局限性放射性腦壞死 伴有局部神經(jīng)組織異常和顱內(nèi)壓增高，臨床表現(xiàn)如一側(cè)肢體運動、感覺和（或）神經(jīng)反射障礙、失語、癲癇、意識障礙和精神異常等。臨床表現(xiàn)一般

7、在放療后10月至數(shù)年。約有70％的患者在放療后2年出現(xiàn)癥狀。 ⒉ 彌漫性放射性腦壞死 常見于同時接受鞘內(nèi)注射氨甲蝶呤及全腦放療的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒，也可發(fā)生在單純接受全腦或次全腦放療的患者。最明顯的臨床特征是精神癥狀，包括人格改變、記憶力減退、注意力降低、癡呆。兒童表現(xiàn)為生長發(fā)育延遲和智力發(fā)育障礙。,晚期放射損傷,組織學(xué)病理改變：主要為小血管的玻璃樣變和纖維素性壞死,同時伴管腔狹窄、內(nèi)膜增生、血管周圍水

8、腫,血栓形成和點片狀出血,白質(zhì)內(nèi)伴有不同程度的鈣化。晚期放射性壞死最具特征性的組織學(xué)改變是嗜酸性細(xì)胞和纖維素滲出,并沿灰白質(zhì)交界處蔓延。局限性放射壞死：腦白質(zhì)比灰質(zhì)的損傷嚴(yán)重得多。小血管玻璃樣變性和纖維性壞死是最有特異性的表現(xiàn)，同時伴有管腔狹窄、血管內(nèi)膜增生等。白質(zhì)主要是脫髓鞘改變和神經(jīng)膠質(zhì)凝固性壞死和空洞樣改變。 彌漫性放射壞死：與局限性放射壞死的基本相同。也表現(xiàn)為血管損傷，脫髓鞘，神經(jīng)膠質(zhì)萎縮和局部壞死或大面積壞死。,放射劑量效

9、應(yīng),腦組織的放射耐受量： 全腦照射，梗死，壞死，TD5/5：60Gy，TD50/5：70Gy25％腦照射，梗死，壞死，TD5/5：70Gy，TD50/5：80Gy脊髓(10cm)，梗死，壞死，TD5/5：45Gy，TD50/5：55Gy垂體，功能障礙，TD5/5：45Gy，TD5/50：55Gy全腦放療 ① 成人：>50Gy② 兒童：30～35Gy常規(guī)分割劑量外照射腦組織壞死發(fā)生頻率與分割劑量、照射體積、總照射劑

10、量相關(guān)。 ① 分割劑量界定在1.8～2.0Gy范圍內(nèi)，總劑量60Gy，放射性腦損傷發(fā)生率高。,影像學(xué)表現(xiàn) 1,1、 腦血管造影 照射區(qū)內(nèi)的局限性腦損傷表現(xiàn)為不具特征的少血管區(qū)，且?guī)缀蹙l(fā)生在對鞍旁區(qū)照射的病例。兒童多見。常見單支或多支血管狹窄或閉塞，因而造成典型的梗死征。 廣泛的血管損傷表現(xiàn)為多發(fā)或彌漫性、進(jìn)行性的血管損傷，大腦前動脈和中動脈部分或完全閉塞。 2、 CT影像學(xué)

11、 照射野內(nèi)呈低密度區(qū)，伴有水腫和不同程度的占位改變，注射造影劑后病變邊緣有不規(guī)則增強。大體積照射后腦晚期損傷的CT影像可以有腦室擴(kuò)大、蛛網(wǎng)膜下腔增寬和腦內(nèi)鈣化灶。,影像學(xué)表現(xiàn) 2,3、MRI影像學(xué) MR對腦白質(zhì)內(nèi)水成分增加的探測極敏感，應(yīng)用MR影像學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)腦腫瘤患者在接受放療后50％的病例表現(xiàn)有白質(zhì)信號改變。游離質(zhì)子密度增加，T1、T2馳豫時間延長，T1加權(quán)相信號減低，T2加權(quán)相和質(zhì)子密

12、度相信號增加。 Constine將腦白質(zhì)病變的MR影像學(xué)改變定位四期： Ⅰ期：腦室周圍的高信號； Ⅱ期：高信號擴(kuò)展至白質(zhì)； Ⅲ期：彌漫性白質(zhì)高信號； Ⅳ期：高信號區(qū)范圍彌散于白質(zhì)和灰質(zhì)，表現(xiàn)為腦的正常結(jié)構(gòu)消失、皮質(zhì)萎縮、腦積水。,影像學(xué)表現(xiàn) 3,4、 PET影像學(xué) 一般認(rèn)為，采用18F-FDG的

13、PET技術(shù)，對區(qū)別復(fù)發(fā)性低分級膠質(zhì)與放射性損傷病變是不適宜的。 有人認(rèn)為，研究用82Rb檢測血腦屏障的完整性，用18F-FDG檢測腦組織的葡萄糖代謝結(jié)合可以得到有意義的診斷： ① 82Rb正常狀態(tài)下不能通過完整的血腦屏障，它在腦組織內(nèi)的蓄積現(xiàn)象可以提示血腦屏障的損傷； ② 18F-FDG在腫瘤范圍的攝取一般是不均勻的，這一征象反應(yīng)了腫瘤攝取、受擠壓的腦皮質(zhì)攝取和正常的腦皮質(zhì)的攝取狀態(tài)同時存在； ③ 在上述情

14、況下，血腦屏障破壞的征象具有重要的診斷意義，將提示組織代謝狀態(tài)和指示血腦屏障完整性的PET影像作直接的重合。,影像學(xué)表現(xiàn) 4,5、磁共振波譜 磁共振波譜（Magnetic resonance spectroscopy,MRS）是一種利用核磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用，對一系列特定原子核及其化合物進(jìn)行分析的方法，是目前對人體唯一無損傷性、用以研究活體組織器官代謝和生化變化以及化合物定量分析的方法。,治療原則,原則：皮

15、質(zhì)激素是腦放射損傷的最主要治療手段。急性反應(yīng)期 ：靜脈給予降顱壓藥物，有效控制腦水腫。 早期遲發(fā)反應(yīng) ：大劑量給予皮質(zhì)激素，改善局部微循環(huán)，給予抗凝劑。 晚期反應(yīng) ：當(dāng)出現(xiàn)藥物難以控制的進(jìn)行性的神經(jīng)學(xué)障礙、激素依賴性、影像學(xué)表現(xiàn)局限性腦壞死伴有水腫和占位病變時，應(yīng)考慮手術(shù)治療。,治療方法,1 、藥物 最初的治療以皮質(zhì)醇為主,其機(jī)制為抗炎、消水腫、減少細(xì)胞因子釋放、抑制免疫反應(yīng)。其有助于穩(wěn)定毛細(xì)血管的完整性,但不能阻止放射性腦損傷的

16、臨床進(jìn)程。在早期以腦水腫為主要表現(xiàn)時,激素治療是有效的,通常療程長,多超過3個月,故增加了一些并發(fā)癥的風(fēng)險,如感染、近端肌無力、骨質(zhì)疏松等。Kondziolka等研究了21-氨基酸類固醇U-74389G對放射性腦損傷的作用,發(fā)現(xiàn)高劑量(15mg/kg)U-4389G具有保護(hù)作用,并且在100Gy劑量組中保護(hù)作用最為明顯。 還有研究報道用神經(jīng)節(jié)苷酯(GM1)治療放射性腦損傷的患者收到了較好的效果。GM1是一種細(xì)胞

17、膜脂質(zhì)穩(wěn)定劑,可有效阻斷放療后電離輻射的直接損傷及繼發(fā)的自由基損傷,促進(jìn)神經(jīng)修復(fù),從而改善臨床癥狀。GM1對放射性腦損傷的治療作用可能是通過激活細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性,減少膜內(nèi)K+外流和Ca2+內(nèi)流,防止膜脂質(zhì)水解,阻斷自由基的細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化-自由基循環(huán)等幾個途徑實現(xiàn)的。2 、高壓氧 高壓氧可提高組織氧分壓,刺激內(nèi)皮生長因子生成,激活細(xì)胞及血管修復(fù)機(jī)制。Feldmeier等分析74例有關(guān)高壓氧治療放射性腦損傷的報道,其中6

18、7例報道有治療或預(yù)防效果,未使用高壓氧的病例常需外科治療。因而認(rèn)為,高壓氧可作為放射性腦損傷的常規(guī)治療,并與藥物治療同時進(jìn)行。3、 手術(shù) 放射性腦壞死患者如果出現(xiàn)進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙,顱內(nèi)壓增高,長期依賴激素治療,影像學(xué)提示廣泛性腦水腫和占位效應(yīng),可行手術(shù)治療,切除壞死組織。當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)與放射性腦壞死難以鑒別,而病灶占位效應(yīng)又較明顯時,也應(yīng)積極手術(shù)切除病灶。,預(yù)后,預(yù)后相關(guān)因素 ⒈照射部位； ⒉照射體積大小； ⒊分次照射劑量； ⒋

19、總照射劑量； ⒌其他因素：如病人一般情況等。,放射損傷評分,LENT/SOMA放射性腦損傷量表評分,放射性腦損傷與智能下降,智能，是一個人智商、記憶力、環(huán)境適應(yīng)力、情感和情緒的綜合概念，是人大腦功能的外在表現(xiàn)。智能減退是放射性腦損傷的功能表現(xiàn)，放療后數(shù)周到數(shù)十年間均可發(fā)生，一般隨生存時間延長而加重。 智能減退包括智商下降、記憶力減退、適應(yīng)能力下降、情感和人格障礙等，因患者的年齡、受到照射的腦組織部位、照射劑量、時間分割方式的不同而異。

20、 Ⅰ 各期主要臨床表現(xiàn)及處理 急性放射性腦損傷的智能下降：主要表現(xiàn)有幻視、幻嗅，注意力下降，情緒異常，神志淡漠，記憶力下降等。脫水治療后能迅速緩解。 早期遲發(fā)性腦損傷的智能下降 ：放療結(jié)束后3-6月內(nèi)出現(xiàn)頭痛、嗜睡和記憶力下降等癥狀?？勺杂蛴媚I上腺皮質(zhì)激素治療。 遲發(fā)性放射性腦損傷智能下降 ：主要表現(xiàn)微放射性腦萎縮和腦軟化壞死。主要表現(xiàn)為

21、智商下降和記憶力下降。 Ⅱ 放療后智能下降的預(yù)防和治療 ⒈ 預(yù)防 ① 頭頸部放療時射野的設(shè)計應(yīng)盡可能減少腦組織受照射體積，避免使用大分割方式； ② 放療中和結(jié)束后使用血管擴(kuò)張劑或活血化淤中藥預(yù)防放療后的智商下降。 ⒉ 治療 ① 智能鍛煉和心理治療； ② 腦血管擴(kuò)張藥治療； ③ 中藥治療。,放射性腦損傷與神經(jīng)內(nèi)分泌改變,臨床

22、癥狀及處理原則 ⒈ 生長激素缺乏 癥狀：生長期兒童生長速度與年齡不相稱，往往引起身材矮小。 治療：GH替代治療。 ⒉ 性激素缺乏 癥狀：青春期發(fā)育障礙和原發(fā)性閉經(jīng)。輕度缺乏可引起青春期發(fā)育緩慢或停止，月經(jīng)不調(diào)和繼發(fā)性閉經(jīng)。成年人可導(dǎo)致不育、性腺功能障礙和性欲下降。 治療：女性用雌激素和孕激素聯(lián)合治療，男性用雄激素治療。 ⒊ 早

23、熟 癥狀：女性8歲前出現(xiàn)乳腺發(fā)育和性成熟體征，男性9歲前出現(xiàn)睪丸增大。目前機(jī)制尚不清楚。,放射性腦損傷與神經(jīng)內(nèi)分泌改變,⒋ 促甲狀腺激素缺乏 癥狀：通常是亞臨床的，并不引起嚴(yán)重的癥狀，長時間缺乏可引起體重增加和嗜睡，兒童期可出現(xiàn)生長和青春期發(fā)育障礙。 治療：甲狀腺素替代治療。 ⒌ ACTH缺乏 癥狀：嗜睡、低血糖和稀釋性低鈉血癥。

24、 治療：低劑量氫化可的松替代治療。 ⒍泌乳素分泌過多 癥狀：青春期延遲或兒童生長抑制，女性出現(xiàn)溢乳和（或）閉經(jīng)，男性性欲下降和陽痿。 治療：年輕閉經(jīng)和（或）不孕、基礎(chǔ)泌乳素水平增高的女性需要治療。溴環(huán)肽或相應(yīng)的多巴胺拮抗劑為首選。,女，47歲，99年行垂體瘤切除術(shù)，病理：垂體多種激素細(xì)胞瘤。鞍區(qū)放療總量6000cGy。2000-9-18日MRI：垂體瘤術(shù)后空

25、蝶鞍。,2001年初出現(xiàn)右面部不適，右眼視力減退，6月出現(xiàn)走路不穩(wěn)，右耳聽力減退。 2001-07-18日MRI顯示：右顳葉長T1T2信號改變，增強后有不規(guī)則的強化影，結(jié)論：1.右顳葉惡性腫瘤（轉(zhuǎn)移瘤可能性大）；2.放射性腦??？,2001年08月02日18FDG PET顯示： 右顳葉前部見一放射性缺損區(qū)，周圍環(huán)狀放射性攝取增高。 結(jié)論：放療后壞死腦組織及周圍炎性反應(yīng)，不除外惡性腫瘤中心壞死。