1、劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,第一節(jié) 新藥臨床研究的目的和意義,新藥的臨床研究是指新藥的臨床療效和安全性評價、包括新藥各期臨床試驗，根據(jù)研究結(jié)果對新藥在人體內(nèi)的安全有效性作出評價，以作出能否上市的結(jié)論。所以，臨床研究是新藥評價的關(guān)鍵。新藥臨床研究的目的是通過人體試驗，找到某些安全有效藥物，以用于人體作為診斷、預(yù)防或治療疾病的工具。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,新藥臨床研究的目的和意義,臨床研究是新藥研究的關(guān)鍵階段，

2、是新藥評價不可缺少的重要組成部分，是藥監(jiān)部門批準新藥的主要依據(jù)。新藥的臨床研究還是尋找、發(fā)現(xiàn)和評價新藥的重要途徑之一 新藥的臨床研究是臨床藥理學的主要內(nèi)容之一,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,第二節(jié) 新藥臨床研究的準備和條件,臨床研究的依據(jù)研究資格的認可 臨床藥理基地 負責臨床試驗的研究者 符合倫理道德 掌據(jù)有關(guān)資料 試驗方案完整 藥品供應(yīng)和管理規(guī)定,,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,臨床研究的

3、依據(jù),《中華人民共和國藥品管理法》 藥品注冊管理辦法必須周密考慮該試驗的目的，要解決的問題，預(yù)期的治療效果及可能產(chǎn)生的危害，預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。臨床試驗的方案要完整，選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理標準,,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,研究資格的認可,臨床藥理基地必須具備的條件 (1)所在單位領(lǐng)導重視，對新藥臨床藥理研究與評價有正確認識，愿為我國新藥研究開發(fā)、評價管理且推動臨床藥理與治療學發(fā)展而做出貢獻

4、。 (2)已具備一支基本符合要求的藥品研究隊伍。 (3)對特定的某類藥物及所治療的主要疾病的評價具有學術(shù)界承認的專業(yè)水平。 (4)有相應(yīng)的專業(yè)實體機構(gòu)和開展臨床藥理研究的實驗室基本條件。 (5)有一個20～40張床位的?？撇》亢拖鄳?yīng)的救護措施及Ⅰ期臨床受試者的生活休息場所，并能保證有10張以上床位用于治療本類新藥研究與評價所需的病人。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,研究資格的認可,負責臨床試驗的研

5、究者應(yīng)具備的條件在合法的醫(yī)療機構(gòu)中具有任職行醫(yī)的資格。具有試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗。對臨床試驗研究方法具有豐富經(jīng)驗或者能得到本單位有經(jīng)驗的研究者在學術(shù)上的指導。熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關(guān)的資料與文獻。有權(quán)支配進行該項試驗所需要的人員和設(shè)備條件。熟悉臨床試驗管理規(guī)范，遵守國家有關(guān)法律、法規(guī)和道德規(guī)范。除以上研究單位和研究人員的資格認可外，臨床研究單位和負責人在研究的全過程中要接受監(jiān)查員(monitor)的定期訪

6、視、主管部門的不定期稽查和視察，以確保臨床研究的質(zhì)量。,,,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,符合倫理道德,1．《赫爾辛基宣言》和國際醫(yī)學科學組織委員會頒布的《人體生物醫(yī)學研究國際道德指南》中所規(guī)定的道德原則，即公正、尊重人、力求使受試者受益和避免傷害。 2．建立倫理委員會 3．知情同意,,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,掌據(jù)有關(guān)資料,進行臨床試驗前，申辦者必須提供該試驗用藥的臨床前全部研究資料，包括處方組成、制造工藝和

7、質(zhì)量檢驗結(jié)果。這里主要是指新藥研究階段性成果轉(zhuǎn)讓時，研究單位或個人必須將臨床前研究成果或資料轉(zhuǎn)讓給藥廠或企業(yè)，然后，由藥廠或企業(yè)組織有關(guān)專家進行討論和咨詢、以避免出現(xiàn)不必要的損失。所提供的藥學、臨床前和已有的臨床數(shù)據(jù)資料必須符合開始進行相應(yīng)各期臨床試驗的要求，提供該試驗用藥品已完成的和其他地區(qū)正在進行的與臨床試驗有關(guān)的療效和安全性資料，以證明該試驗用藥品可用于臨床研究，為其安全性和臨床應(yīng)用的可能性提供充分依據(jù)。,,劉　　曉,徐

8、州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,試驗方案完整,(1)臨床試驗的題目和立題理由。 (2)試驗的目的和目標 (3)進行試驗的場所，申辦者的姓名和地址，試驗研究者的姓名、資格和地址。 (4)試驗設(shè)計包括對照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機化方法和步驟、單中心或多中心試驗等。 (5)受試者的人選標準和排除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法及受試者退出試驗的標準。 (6)根據(jù)統(tǒng)計學方法計算要達到試驗預(yù)期

9、目的所需的病例數(shù)。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,試驗方案完整,(7)根據(jù)藥效學與藥代動力學研究的結(jié)果及量效關(guān)系制訂試驗用藥品和對照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)聯(lián)合用藥的規(guī)定。 (8)擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學分析等。 (9)試驗用藥(包括安慰劑、對照藥)的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件。 (10)臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施。 (11

10、)中止和停止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定。 (12)規(guī)定的療效評定標準，包括評定療效的方法、觀察時間、記錄與分析。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,試驗方案完整,(13)受試者的編碼、治療報告表、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)。(14)不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法，處理并發(fā)癥的措施以及隨訪的方式和時間。(15)試驗密碼的建立和保存，緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。(16)評價試驗結(jié)果采用的方

11、法和必要時從總結(jié)報告中剔除病例的依據(jù)。(17)數(shù)據(jù)處理與記錄存檔的規(guī)定。(18)臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19)臨床試驗頂期的進度和完成日期。(20)試驗結(jié)束后的醫(yī)療措施。(21)各方承擔的職責和論文發(fā)表等規(guī)定。(22)參考文獻。,,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,藥品供應(yīng)和管理規(guī)定,試驗用藥品不得在市場上經(jīng)銷：①試驗用藥品的使用記錄應(yīng)包括數(shù)量、裝運、遞送、接受、分配、應(yīng)用后剩余藥品的回收與銷毀等方面的信息。②臨

12、床試驗用藥品的使用由研究者負責，研究者必須保證所有試驗用藥品僅用于該臨床試驗的受試者，其劑量與用法應(yīng)遵照試驗方案，剩余的藥品退回申辦者，上述過程須由專人負責并記錄在案。研究者不得把試驗用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。③申辦者負責對臨床試驗用的所有藥品作適當?shù)陌b與標簽，并標明為臨床試驗專用。在雙盲臨床試驗中，研究中的試驗用藥品與對照藥品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標簽和其他特征上均應(yīng)一致。④監(jiān)查員負責對試驗用藥品的供給、使用、儲藏及剩余

13、藥品的處理過程進行檢查。,,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,第三節(jié) 新藥臨床研究的內(nèi)容和要求,新藥的臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期臨床試驗(phase Ⅰ clinical trial)：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制訂給藥方案提供依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗(phase Ⅱ clinical trial)：隨機雙盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推

14、薦臨床給藥劑量。Ⅲ期臨床試驗(phase Ⅲ clinical trial)：擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機對照原則，進一步評價受試藥物的有效性、安全性。Ⅳ期臨床試驗(phase Ⅳ clinical trial)：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng)),劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,Ⅰ期臨床試驗內(nèi)容和要求,Ⅰ期臨床試驗是新藥進入人體試驗的初始期。主要研究人體對新藥的耐受程度和藥物代謝

15、動力學。目的是確定人用劑量的安全范圍，制訂合理的用藥方案，為新藥進入Ⅱ期臨床試驗作準備。受試者通常為健康志愿者，必要時可選擇病人，如抗癌藥、免疫抑制劑等不宜在健康人體進行試驗的新藥。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,Ⅱ期臨床試驗的內(nèi)容和要求,Ⅱ期臨床試驗的目的是確定試驗藥品是否具有治療或預(yù)防作用；通過與對照藥品比較，對其有效性和安全性作出初步評價；確定試驗藥品的適應(yīng)證及最佳治療方案，包括治療劑量、給藥途徑、給藥方式，每日給藥次

16、數(shù)、療程等；考察試驗藥品的不良反應(yīng)及其危險性，提供治療和預(yù)防疾病的方案；對于有多種藥理作用的試驗藥品，往往要確定多種適應(yīng)證。因此，在Ⅱ期臨床試驗中要求組織不同的專業(yè)，多個中心、多次試驗才能完成，但在每一次隨機對照試驗中，要限定試驗的目的，一般只確定1～2個主要問題。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,Ⅲ期臨床試驗的內(nèi)容和要求,Ⅲ期臨床試驗為擴大的中心臨床試驗。目的是在較大范圍內(nèi)進行試驗藥品的臨床研究。要求增加臨床試驗的病例數(shù)，試驗

17、組300例，對照組100～150例。同時．為了加快臨床試驗的進度，常把參加臨床研究的單位數(shù)增加到3個以上，并根據(jù)Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，對原設(shè)計方案作適當?shù)恼{(diào)整，以準確地反映試驗藥物的療效和不良反應(yīng)，從而更好地評價該藥品的臨床應(yīng)用價值。此階段各項要求與Ⅱ期臨床試驗基本相似，但一般無須用雙盲法。試驗單位不得少于3個．每個中心的病例數(shù)不得少于20例。對常見病多發(fā)病癥所需病例數(shù)一般不少于300例，其中主要病癥不少于100例。對于惡性腫瘤、危重病例

18、及特殊病種所需的病例數(shù)．可根據(jù)具體情況而定。避孕藥要求完成不少于1000例，每例觀察時間不少于12個月經(jīng)周期的開放試驗。保胎藥和影響胎兒及子代發(fā)育的新藥，應(yīng)對嬰兒進行全面觀察。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,Ⅳ期臨床試驗的內(nèi)容和要求,Ⅳ期臨床試驗又稱上市后監(jiān)察(postmarketing surveillance)。新藥得到藥監(jiān)部門批準后進行試生產(chǎn)，即應(yīng)進行Ⅳ期臨床試驗。本期試驗的目的是在新藥上市后臨床廣泛應(yīng)用的最初一段時間

19、內(nèi)，對新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、合理治療方案等做進一步擴大臨床試驗，以期進一步考察新藥的安全性和有效性，重點了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及繼續(xù)考察新藥的療效。Ⅳ期臨床試驗是對Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的補充與完善。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,新藥的生物等效性試驗,新藥生物等效性試驗包括生物利用度比較試驗和隨機對照試驗。生物利用度(bioavailability)是指制劑中的藥物吸收進入體循環(huán)的速度與程度。通常以血藥濃度—時間

20、曲線下面積(AUC)計算吸收程度，用血藥濃度的峰值(Cmax)與達到峰濃度的時間(Tmax)來表示吸收速度，Cmax還與藥物的療效及毒性水平有關(guān)。生物等效性(bioequivalence)是指一種藥物的不同制劑在相似的試驗條件下給以相同的劑量，其吸收速度與程度無顯著性差異?？梢灶A(yù)測，向一個體應(yīng)用等劑量的具有生物等效性藥物的不同制劑，可獲得相似的藥時曲線，并產(chǎn)生基本相同的臨床效應(yīng)，即治療等效(therapeutic equivalenc

21、e)。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,生物等效性試驗常用于下列兩種情況：①當某種藥物專利期過期后，制藥企業(yè)生產(chǎn)的仿制品應(yīng)與原制品比較；②新開發(fā)的劑型與原劑型比較，是否具有等價的療效和安全性。生物等效性試驗的受試者應(yīng)選擇健康成年男性18~24人，體檢心、肝、腎等功能正常，受試前2周未用過其他藥物。用藥前空腹10 h，試驗期間統(tǒng)一飲食。原則上都應(yīng)采取隨機交叉試驗設(shè)汁。對一般普通制劑采用單次給藥劑量即可，受試制劑和參比制劑(與受試制劑

22、原則上應(yīng)是同一物質(zhì))用藥劑量最好相等，一般應(yīng)與臨床劑量相一致。給藥后不向時間采樣，進行藥動學參數(shù)測定，對AUC、Cmax和Tmax進行等效性檢驗。若受試制劑參數(shù)AUC的90％可信限落在參比制劑80％一125％范圍內(nèi)，則應(yīng)認為等效。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,新藥不良反應(yīng)監(jiān)測,新藥不良反應(yīng)監(jiān)測是臨床藥理研究的重要內(nèi)容，是對新藥臨床毒理學進行評價。雖然在Ⅳ期臨床試驗中對新藥的不良反應(yīng)作了重點考察，但藥物的不良反應(yīng)有的可能潛伏期較

23、長，需要長時間的觀察才能得出肯定的結(jié)論。新藥的不良反應(yīng)監(jiān)測不僅僅在臨床試驗中．而且應(yīng)貫穿在該藥今后的長期使用中。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,,藥物不良反應(yīng)主要分為A型和B型兩類。A型不良反應(yīng)主要是由于藥物的藥理作用過強引起，其特點是可以預(yù)測的一種異常反應(yīng)，通常與劑量有關(guān)，而且發(fā)病率較高，但死亡率低。B型不良反應(yīng)是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，一般很難預(yù)測，發(fā)病率較低，但死亡率高。A型不良反應(yīng)的發(fā)病機制主要涉及到藥

24、代動力學特征的改變(如吸收、分布、代謝、排泄的改變)和靶器官敏感性增強兩方面，如法華林引起山血過多．地高辛中毒、異煙肼引起多發(fā)性神經(jīng)炎等，這些都屬于A型不良反應(yīng)。B型不良反應(yīng)的發(fā)病機制包括藥物的異常性和機體的異常性兩種情況。如青霉素、鏈霉素、生物制劑等引起的過敏反應(yīng)都屬于B型不良反應(yīng)。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,藥物代謝、藥物相互作用及機制研究,新藥臨床藥理研究主要是按照新藥審批辦法進行臨床試驗和生物等效性試驗，但不排除在有

25、條件的情況下對新藥的體內(nèi)代謝、作用機制及藥物相互作用等進行深入的研究，從而加深對藥物作用規(guī)律的認識，發(fā)現(xiàn)作用特點，探索作用機制，指導臨床合理使用。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,第四節(jié) 新藥臨床研究的原則和統(tǒng)計設(shè)計方法,一、新藥臨床研究的原則 1．倫理道德原則 新藥臨床研究是在人體中進行的有效性和安全性評價，為了保證試驗中受試者的安全和利益，新藥的臨床試驗必須符合倫理道德原則： （1）志愿原則：（2）有利原則：

26、(3)補償原則 2. 臨床研究的“四性”原則 臨床研究要求研究者和有關(guān)人員要有嚴謹?shù)目茖W態(tài)度，臨床試驗的各個步驟要符合“4Rs”原則，即代表性(representativeness)、重復性(replication)、隨機性(randomization)、合理性(rationality)。 (1)代表性： (2)重復性： (3)隨機性： (4)合理性：,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,二、新藥臨床研究

27、曲線：設(shè)計方法,1．對照臨床試驗 在新藥的臨床評價中要確定治療效果是否由試驗藥物引起，就必須設(shè)立對照組，有對照才有鑒別。我國新藥審批辦法中規(guī)定Ⅱ期臨床試驗要設(shè)置l00例左右的對照組。通常用于臨床試驗的對照試驗大致有以下幾種。 (1)歷史對照(historical control)：(2)自身對照(self control) (3)配對對照(paired control) (4)空白對照(no-treatment control

28、) (5)安慰劑對照(placebo control) (6)陽性藥物對照(positive control) (7)平行對照(parallel control) (8)交叉對照(crossover concrol),劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,2、雙盲臨床試驗,雙盲臨床試驗(double blind clinical trial)是指臨床試驗中受試者、研究者、參與療效和安全性評價的醫(yī)務(wù)人員、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員及統(tǒng)計分析人員

29、都不知道治療分配程序。即不知道哪一個病例分入哪一個組別。單盲的臨床試驗是指受試者不知道治療分配程序的臨床試驗。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,3、多中心臨床試驗,多中心臨床試驗(multicentre clinical trials)是指由一個或幾個單位的主要研究者總負責，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,三、臨床研究的統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)處理,在臨床試驗的統(tǒng)計結(jié)果的表達

30、及分析過程中，都必須采用規(guī)范的統(tǒng)計學分析方法．并應(yīng)貫徹于臨床試驗始終。各階段均須有熟悉生物統(tǒng)計學的人員參與。臨床試驗方案中要寫明統(tǒng)計學處理方法，此后任何變動必須在臨床試驗總結(jié)報告中述明并說明其理由。若需作中期分析，應(yīng)說明理由及程序。統(tǒng)計分析結(jié)果應(yīng)著重表達臨床意義，對治療作用的評價應(yīng)將可信限與顯著性檢驗的結(jié)果一并考慮。對于遺漏、未用或多余的資料須加以說明，臨床試驗的統(tǒng)計報告必須與臨床試驗總結(jié)報告相符。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥

31、學教研室,第五節(jié) 新藥臨床研究結(jié)果的評估及存在的主要的問題,臨床試驗總結(jié)報告應(yīng)與試驗方案一致，內(nèi)容包括：①不同治療組間的基本情況比較，以確定可比性。②隨機進入各治療組的實際病例數(shù)，分析中途剔除的病例及剔除理由。③用文字及圖、表、試驗參數(shù)和P值表達各治療組的有效性和安全性。④計算各治療組間的差異和可信限，并對各組統(tǒng)計值的差異進行統(tǒng)計檢驗。⑤多中心試驗中評價療效時，應(yīng)考慮中心間存在的差異及其影響。⑥對嚴重不良事件報告表的評價和討論。

32、,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,第五節(jié) 新藥臨床研究結(jié)果的評估及存在的主要的問題,評價臨床試驗結(jié)果的標準應(yīng)是它的可靠性和實用性?？煽啃允侵冈囼灲Y(jié)果是否確實反映了藥物作用的真實悄況，這取決于試驗設(shè)計的科學性和合理性，以及臨床試驗的嚴謹性。實用性是指研究結(jié)果的臨床實用價值。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,第五節(jié) 新藥臨床研究結(jié)果的評估及存在的主要的問題,試驗設(shè)計數(shù)據(jù)的收集結(jié)果的分析判斷,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學

33、教研室,臨床研究存在的主要問題,①試驗有關(guān)人員對GCP缺乏了解；②不簽署知情同意書；③未經(jīng)倫理委員會審查同意；④試驗過程中沒有統(tǒng)計專業(yè)人員的參與；⑤試驗病例數(shù)計算無依據(jù)；⑥試驗藥品無發(fā)放、回收、銷毀規(guī)定，病例出現(xiàn)失訪或中途退出后隨意補充；⑦實施過程中不遵守試驗方案；⑧試驗記錄不準確或缺失：⑨試驗中修改方案不通知各方；⑩缺乏臨床試驗質(zhì)量控制監(jiān)督體系。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,存在問題的原因,①我國開展臨床試

34、驗的歷史相對較短，20世紀80年代初才開始起步；②條件相對還不太好，③熟悉GCP并有實際經(jīng)驗的人員(研究者、監(jiān)查員)不夠多；④執(zhí)行的嚴格程度與質(zhì)量控制還不夠好；⑤數(shù)據(jù)收集和處理的方法不夠先進；⑥生物統(tǒng)計專業(yè)人才較少；⑦《新藥審批辦法》執(zhí)行的時間還不夠長；⑧臨床研究技術(shù)指導原則亟待更新完善。,劉　　曉,徐州醫(yī)學院藥學系藥學教研室,存在問題解決的辦法,①嚴格按照GCP要求進行臨床研究；②臨床研究技術(shù)指導原則亟需修訂；③加強