1、戴耀華,中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)兒童早期發(fā)展專業(yè)委員會(huì)主委 中國(guó)兒童衛(wèi)生保健疾病防治指導(dǎo)中心主任 世界衛(wèi)生組織兒童衛(wèi)生合作中心主任 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)兒童保健分會(huì)主任委員 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)兒童保健分會(huì)主任委員 國(guó)際防癆及肺疾病協(xié)會(huì)委員 首都兒科研究所學(xué)術(shù)委員會(huì)及學(xué)位委員會(huì)委員 享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼,理解腸道菌群發(fā)育,,影響健康與疾病的重要因素理解腸道菌群是從哪里來的非常重要每一個(gè)體是如何受到它影響的,,,腸道

2、菌群在生命早期的發(fā)展早期定植,腸道菌群隨生命歷程演化1000天是關(guān)鍵時(shí)期,From Mitsuoka et al,細(xì)菌數(shù)量/克糞便,擬桿菌、真細(xì)菌,雙歧桿菌,大腸桿菌、場(chǎng)球菌,乳酸桿菌,產(chǎn)氣莢膜梭菌,,出生,斷奶,成人,老年人,最早是一片無菌的表面…,但在第一批殖民者（定植菌）來了之后…,建立了一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)！,生命早期建立一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),各個(gè)階段有多種多樣的影響因素,,出生,4天,4-6個(gè)月,20天,產(chǎn)前,從母體/環(huán)境接

3、種的細(xì)菌,基因,無菌?,孕齡,第一次接觸懷孕,第二次接觸出生,,,Rautavaet al., 2012,三種接觸母體菌群的方式,第三次接觸母乳喂養(yǎng),母親腸道,嬰兒腸道,母乳,多樣性改變,細(xì)菌轉(zhuǎn)移,胎盤與羊水,,妊娠能夠在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)改變腸道菌群,Koren et al., 2012,n=91 個(gè)孕婦,孕早期,孕晚期,疣細(xì)菌無壁菌TM7互養(yǎng)菌變形菌粘膠球型菌梭桿菌厚壁菌藍(lán)細(xì)菌擬桿菌放線菌未分類,母體的微生物

4、在整個(gè)妊娠期內(nèi)不斷改變并影響到嬰兒的健康與發(fā)育,各個(gè)階段有多種多樣的影響因素,,出生,4天,4-6個(gè)月,20天,產(chǎn)前,從母體/環(huán)境接種的細(xì)菌,基因,無菌?,孕齡,,第一次接觸懷孕,第二次接觸出生,,,Rautavaet al., 2012,三種接觸母體菌群的方式,第三次接觸母乳喂養(yǎng),母親腸道,嬰兒腸道,母乳,分娩方式,細(xì)菌轉(zhuǎn)移,胎盤與羊水,剖宮產(chǎn)兒有不同的腸道菌群,1/延遲定植2/降低多樣性 3/ 遠(yuǎn)期影響 （增加過敏、肥胖

5、風(fēng)險(xiǎn)）,Across body habitats,生產(chǎn)方式影響早期定植,母體細(xì)菌,口腔陰道皮膚,嬰兒分娩方式,陰道分娩剖宮產(chǎn),分娩方式塑造新生兒不同身體部位早期菌群的獲得及組成,陰道分娩：母親陰道與糞便中的細(xì)菌雙歧桿菌脆弱擬桿菌類大腸桿菌艱難梭菌,剖宮產(chǎn)：醫(yī)院環(huán)境里的細(xì)菌、母親皮膚上的菌群雙歧桿菌脆弱擬桿菌類大腸桿菌艱難梭菌菌的數(shù)量與多樣性都降低,分娩方式影響早期定植,分娩方式的影響

6、,剖宮產(chǎn)兒延遲定植,,,Adopted from Grönlund et al., JPGN, 1999,age (days),age (days),age (days),產(chǎn)氣莢膜梭菌,雙歧桿菌,脆弱擬桿菌,*,* p=0.003,*,*,* p<0.001,*,*,*,*,**,* p<0.001; **p=0.009,%嬰兒,%嬰兒,%嬰兒,日齡,日齡,日齡,16,分娩方式的影響,剖宮產(chǎn)嬰兒腸道菌群延遲定植,,

7、Yap et al., 2011,細(xì)菌相對(duì)豐度（%）,雙歧桿菌,擬桿菌與普氏菌,乳酸桿菌與腸球菌,阿托普菌,圖3 不同分娩模式的糞便菌群的橫向比較 混合線性分析（矯正混雜因素如地點(diǎn)、斷奶年齡、同胞數(shù)量、母乳喂養(yǎng)時(shí)間，濕疹 ，產(chǎn)前抗生素使用）用虛線表示剖宮產(chǎn)（LSCS），實(shí)線表示陰道分娩（V）,3天,3天,1個(gè)月,1個(gè)月,3個(gè)月,3個(gè)月,1年,1年,影響分娩方式,剖宮產(chǎn)兒腸道菌群多樣性較低，尤其是擬桿菌門,Jakobsson et al

8、., 2013,,香農(nóng)指數(shù),分娩方式影響遠(yuǎn)期健康,Curran et al.,2014,各個(gè)階段有多種多樣的影響因素,,出生,4天,4-6個(gè)月,20天,產(chǎn)前,從母體/環(huán)境接種的細(xì)菌,基因,無菌?,,孕齡,喂養(yǎng)方式的影響,Harmsen et al., 2000,配方奶喂養(yǎng),母乳喂養(yǎng),母乳喂養(yǎng)兒的腸道菌群由雙歧桿菌主導(dǎo),雙歧桿菌,擬桿菌,大腸桿菌,Roger & McCartney, 2010,雙歧桿菌,真細(xì)菌-梭狀芽胞桿菌組,

9、? 母乳喂養(yǎng)兒 ? 配方奶喂養(yǎng)兒,飲食影響,母乳喂養(yǎng)兒的腸道菌群由雙歧桿菌主導(dǎo),主要組分1,主要組分3,53-61 g/l,30-50 g/l,10-12 g/l,8-10 g/l,,,,,,,,,,氨基酸,低聚糖,脂肪酸,,,,母乳中含有益生元,脂肪,低聚糖,蛋白質(zhì),乳糖,不同表型的雙歧桿菌對(duì)母乳低聚糖的利用,不是所有的細(xì)菌都能利用不同的低聚糖的,Sela and Mills, 2010,嬰兒雙歧桿菌能利用母乳低聚糖而成人的雙歧桿菌

10、則不可以。,,Haarman & Knol 2005; David Mills, Locascio et al., 2008,母乳中的菌群能引起感染,存在正常的母乳菌群,這些菌群有保護(hù)作用,菌群依賴于健康狀況與環(huán)境而存在,Jeurink et al., 2013,母乳并不是無菌的,研究局限在母乳中能引起感染的致病菌,母乳中分離出的乳酸菌首次顯示母乳菌群也可以是內(nèi)源性的,第一個(gè)采用分子技術(shù)研究母乳菌群的研究。首次揭示細(xì)菌如何“遷

11、徙到乳腺,雙歧桿菌從母乳中分離?？诜嫔獙?duì)乳腺炎生效，并且同一菌種在母乳中再現(xiàn),菌種可能對(duì)免疫印記產(chǎn)生重要作用，可能對(duì)抗病毒（HIV）有一定作用,母乳中有核心菌群,母乳中的菌群隨著母親的健康狀況而改變，如壓力、分娩模式,科學(xué)在快速發(fā)展,2014,健康母親與乳糜瀉患者的母乳組成不同,母乳中的乳酸菌與雙歧桿菌：抗生素治療與臨床因素的影響,哺乳階段、孕齡與分娩方式對(duì)母乳菌群的影響,乳房組織中的菌群,菌群失調(diào)與乳腺癌相關(guān),維持母乳菌群平衡的意

12、義,,母乳-菌群的魔力,Ma等人最近提出假說認(rèn)為母乳菌群中存在的金葡菌等條件致病菌在正常情況下被母乳菌群中一系列有益菌所抑制。但環(huán)境改變時(shí)，可能會(huì)成為乳腺炎的致病因素,對(duì)健康的啟示,,健康成長(zhǎng)發(fā)育更好的心理發(fā)育防止腹瀉降低濕疹發(fā)生防止呼吸道感染與喘息防止耳部感染降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn),,對(duì)嬰兒而言,,,降低乳腺癌發(fā)生降低乳腺炎發(fā)生? 影響母乳喂養(yǎng)率快速恢復(fù)降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn),對(duì)母親而言,Belderbos ME, Houben M

13、L, van Bleek GM, Schuijff L, van Uden NO, Bloemen-Carlier EM, Kimpen JL, Eijkemans MJ, Rovers M, Bont Pediatr Allergy Immunol. 2012;23:65-74.Ip S, Chung M, Raman G, Chew P, Magula N, DeVine D, Trikalinos T, Lau J. B Ev

14、id Rep Technol Assess 2007; 153:1-186.Kramer MS, Kakuma. Adv Exp Med Biol. 2004; 554:63-77.,輔食添加期的營(yíng)養(yǎng)變化將會(huì)繼續(xù)塑造腸道菌群,懷孕9個(gè)月,出生,羊水,母乳,各種食物,,斷奶后多樣性增加,Favier et al, 2002.. AEM, 68:219-226.,腸道菌群的發(fā)展,添加輔食,添加配方奶,母乳,日齡,月齡,寶寶,非洲嬰兒比意大

15、利嬰兒有更多的擬桿菌,De Filippo et al, 2010,我們給小孩子吃什么食物是很關(guān)鍵的,擬桿菌門,厚壁菌門,擬桿菌門,厚壁菌門,各個(gè)階段有多種多樣的影響因素,,出生,4天,4-6個(gè)月,20天,產(chǎn)前,從母體/環(huán)境接種的細(xì)菌,基因,無菌?,,孕齡,抗生素影響菌群的多樣性,Nature488,601–602(30 August 2012),Nature488,601–602(30 August 2012),Harr

16、y J. Flint1, Nature : 488,Pages:601–602: August 2012,小腸,大腸,使用抗生素之后,使用抗生素之前,使用抗生素之前,使用抗生素之后,腸道菌群,腸上皮細(xì)胞,抗生素使用,抗生素治療導(dǎo)致嬰兒菌群不完全的短期的復(fù)原,在生長(zhǎng)發(fā)育重要的階段，即便是短期的效果也會(huì)造成長(zhǎng)期的后果,Fouhy et al., 2012,不同階段的影響因素多種多樣,,出生,4天,4-6個(gè)月,20天,圍產(chǎn)期,,,哮喘和喘息

17、風(fēng)險(xiǎn)增加炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)增加,McKeever et al., 2002; Jedrychowski et al., 2006; Metsala et al., 2014, Stensballe et al., 2013,Kozyrskyj et al., 2007; Alm etal., 2008; Mai et al., 2010; Risnes et al., 2011; Jedrychowski et al., 2011; Ma

18、rtel et al., 2009,各個(gè)階段有多種多樣的影響因素,,出生,4天,4-6個(gè)月,20天,產(chǎn)前,從母體/環(huán)境接種的細(xì)菌,基因,無菌?,,孕齡,地域,,Palmer et al., 2007,異卵雙胞胎,基因?qū)τ诰憾ㄖ驳挠绊懳覀兊恼J(rèn)識(shí)來源于對(duì)雙胞胎的研究,雙胞胎的腸道菌群類似,遺傳影響,,,環(huán)境因素,受到多種地理因素影響,地理因素會(huì)影響定植,新加坡與印尼,細(xì)菌的相對(duì)豐度(%),SG,IN,Yap et al., 2011,母

19、親飲食？,環(huán)境因素,Karmaus et al., 2002,出生,健康,獨(dú)生子女,過敏哮喘濕疹鼻炎,城市生活,無菌環(huán)境,兄姊,日托所,農(nóng)場(chǎng)環(huán)境,寄生蟲感染,微生物暴露（脂多糖）,各個(gè)階段有多種多樣的影響因素,,出生,4天,4-6個(gè)月,20天,產(chǎn)前,從母體/環(huán)境接種的細(xì)菌,基因,無菌?,孕齡,,孕齡影響定植,早產(chǎn)兒延遲定植、多樣性更低、更容易被致病菌定植,Goldmann, Leclair et al. 1978; Gewolb,

20、 Schwalbe et al. 1999; Schwiertz, Gruhl et al. 2003, Jacquot 2010).,雙歧桿菌,雙歧桿菌,乳酸菌,乳酸菌,結(jié)論：多種因素協(xié)同影響我們一生的菌群,孕齡,基因,住院,抗生素,環(huán)境,母親的壓力,母親的感染與疾病,分娩方式,喂養(yǎng)方式,……最終將影響一生,Wopereis et al., 2014,生命早期、腸道菌群與免疫發(fā)育,腸道菌群早期定植總結(jié),腸道菌群在生命早期就通過定植過程