1、多發(fā)性骨髓瘤診斷與療效監(jiān)測,中山大學附屬第一醫(yī)院 李 娟,內(nèi)容,MM的診斷及進展MM的療效監(jiān)測MM療效評判進展,內(nèi)容,MM的診斷及進展MM的療效監(jiān)測MM療效評判進展,,國外MM診斷標準,,,,,1,2,3,4,發(fā)展歷程,SWOG診斷標準（1986）,IMWG診斷標準1（2003）,EMBT診斷標（2005）,IMWG 診斷標準2（2014）,,MM,,國內(nèi)MM診斷標準,,,,,1,2,3,4,發(fā)展歷程,張之南診斷

2、標準（2007）,中國多發(fā)性骨髓工作組診治指南（2008）,中國多發(fā)性骨髓瘤工作組診治指南（2011，2013）,多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會診治指南（2015）,,國外MM診斷標準,,,,,1,2,3,4,發(fā)展歷程,SWOG診斷標準（1986）,IMWG診斷標準1（2003）,EMBT診斷標（2005）,IMWG 診斷標準2（2014）,,MM,SWOG美國西南腫瘤協(xié)會診斷標準（1986）,① 組織活檢證實為漿細胞瘤或

3、骨髓涂片漿細胞>30%，伴有形態(tài)改變；② 單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：血清IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中K或λ輕鏈>1g/24小時。,,,1,,主要診斷標準,① 骨髓涂片形態(tài)漿細胞占10%～30%；② 單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標準；③ 影像學檢查發(fā)現(xiàn)溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松；④ 正常免疫球蛋白量

4、降低： IgG<6.0g/L， IgA<1.0g/L, IgM<0.5g/L。,,,次要診斷標準,,,凡滿足下列任一條件者可診斷為MM,主要標準①+②；主要標準①+次要標準②③④中之一；或主要標準②+次要標準① ③ ④中之一；次要標準① ②+次要標準 ③ ④中之一。,Durie BGM. Semin Oncol.1986;13(3):300-309.,國際上并未統(tǒng)一應用該標準對于幾種漿細胞疾病診斷有模糊地帶是否

5、一經(jīng)診斷就需治療？,IMWG國際骨髓瘤工作組診斷標準（2003）,① 血清和/或尿中發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白；② 骨髓涂片或組織活檢發(fā)現(xiàn)克隆性漿細胞；③不符合MGUS、多發(fā)性骨髓瘤、孤立性骨髓瘤或髓外漿細胞瘤診斷。,,,2,,冒煙型骨髓瘤,① 組織活檢證明為漿細胞瘤或骨髓克隆性漿細胞≥10%；② 血清和/或尿液檢查發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白（M蛋白）；③ 一項或多項骨髓瘤相關組織器官損害：【C】血清鈣＞2.75mmol/L或高于正常上限；

6、 【R】血肌酐＞2mg/dL；【A】血紅蛋白＜100g/L或低于正常下限20g/L以上； 【B】溶骨性破壞，嚴重的骨質(zhì)疏松或病理性骨折。,,,多發(fā)性骨髓瘤,當時MM診斷有SWOG標準、Kyle/Greipp標準和其它一些組織制定的標準，應用不同診斷標準約有36%患者診斷不一，因此該標準規(guī)范了MM的診斷；該標準能更好地鑒別多種具有M蛋白的疾病如多發(fā)性骨髓瘤、MGUS、孤立性骨髓瘤等；該標準將有癥狀骨髓

7、瘤及冒煙型骨髓瘤做了明確的區(qū)分。,,,優(yōu)勢,Kyle RA et al. Br J Haematol. 2003; 121: 749-757.,免疫學、分子生物學檢查如何進行全面的器官功能損害評估,EBMT歐洲骨髓移植協(xié)作組診斷標準（2005）,① 組織活檢證明為漿細胞瘤或骨髓克隆性漿細胞≥10%；② 血清和/或尿液檢查發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白（M蛋白）；③ 一項或多項骨髓瘤相關組織器官損害： 【C】血清鈣＞2.75mmol/

8、L或高于正常上限； 【R】血肌酐＞2mg/dL； 【A】血紅蛋白＜100g/L或低于正常下限20g/L以上； 【B】溶骨性破壞，嚴重的骨質(zhì)疏松或病理性骨折； 【O】其它：高粘血癥、淀粉樣變、反復感染（細菌感染＞2次/年）。,,,3,,同時滿足三項條件,,,優(yōu)勢,提出對新診斷MM患者更為全面的檢查如瘤細胞的免疫學、細胞遺傳學檢查等；提出更為系統(tǒng)的骨髓瘤相關器官損害的評估；強調(diào)對血清M蛋白＜20g/L的懷

9、疑MGUS的年輕患者應進行骨髓穿刺術及全身骨骼照片檢查。,Alastair Smith et al. Br J Haematol. 2005; 132: 410-451.,出現(xiàn)器官損害才開始治療？瘤細胞、M蛋白檢測新方法2%不分泌型骨髓瘤的診斷未規(guī)定器官損害檢測新方法,IMWG國際骨髓瘤工作組診斷標準（2014）,① 組織活檢證實為骨或髓外漿細胞瘤或骨髓中克隆性漿細胞≥10%；② MM相關事件：至少一項骨髓瘤的生物學指標異常：

10、【1】骨髓中克隆性漿細胞≥60%；【2】游離輕鏈檢測κ/λ≥100或≤0.01【3】MRI檢查發(fā)現(xiàn)多于1處局灶性病灶（直徑>5mm）?！?】血清鈣＞2.75mmol/L；【5】血肌酐＞2mg/dL；【6】血紅蛋白＜100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT發(fā)現(xiàn)至少一處溶骨性破壞。,,,4,,MM 滿足第一項和第二項中之一條件,,,SMM同時滿足以下二條件,【1】 M蛋白（IgG或IgA）≥30 g/L或尿輕鏈&

11、gt;500mg/24h克隆性漿細胞10-60%； 【2】無骨髓瘤定義事件或淀粉樣變CRAB,S Vincent Rajkumar et al. Lancet Oncol. 2014; 15: 538–548.,IMWG國際骨髓瘤工作組診斷標準（2014）的變化點：,增加了三種MM相關事件：1.骨髓中克隆性漿細胞≥60%2.游離輕鏈檢測κ/λ≥100或≤0.013.MRI檢查發(fā)現(xiàn)多于1處局灶性病灶（直徑>5mm）對腎功能

12、判斷采用Cr清除率等專業(yè)表達方式,SMMEvolution in whom and at what rate,N Engl J Med 2007; 356:2582-2590,10%/yfor first 5 years,3%/yfrom 5-10 years,1%/y thereafter,BMPC ≥60% without CRAB is rare but has a high risk of progression,N

13、 Engl J Med 2011; 365:474-475Leukemia 2013; 27: 947–53,Mayo clinic cohort 655 SMM patients21 patients(3.2%) ≥60% plasma cellsMedian PFS 7 months 95% progression at 24 months,Greeze cohort 96 SMM patients8 patients(8

14、%) ≥60% plasma cellsMedian PFS 15 months,Leukemia 2013; 27: 941–46.Leukemia 2013; 27: 947–53,Serum FLC ratio predict risk of progression,FLC ratio ≥100,FLC ratio <100,Mayo clinic cohort 586 SMM patients90 pts(15.4%

15、) involved FLC/uninvolved FLC≥1002-y time to progression : 79% 5-y time to progression: 94%,Greeze cohort 96 SMM patients7 pts(7.3%) involved FLC/uninvolved FLC≥10018-mo time to progression: 100%,J Clin Oncol. 

16、2010 Mar 20;28(9):1606-10.,>1 focal lesion in MRI is associated with a high probability of progression,Germany cohort 149 SMM patients22 pts(15%) >1FLMedian time to progression : 13mos,Greeze cohort 63 SMM patie

17、nts9 pts(14%) >1 FLmedian Progression to AMM : 15 months vs. over 5 ys2-y time to progression for >1 FL group : 69%,Updated Criteria for MM,SLIM is bad.,S=sixty: bone marrow plasma cells (clonal) of 60%

18、; LI=light: serum Freelite ratio of ≥100 or ≤0.01; M=MRI: >1 focal on MIR studiesAlmost all of patients with SLIM progress to aMM in two years.Early interventional therapy with new drugs would benefit.,IMWG

19、國際骨髓瘤工作組診斷標準（2014）,① 組織活檢證實為骨或髓外漿細胞瘤或骨髓中克隆性漿細胞≥10%；② MM相關事件：至少一項骨髓瘤的生物學指標異常：【4】血清鈣＞2.75mmol/L；【5】血肌酐＞2mg/dL；【6】血紅蛋白＜100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT發(fā)現(xiàn)至少一處溶骨性破壞。,,,4,,MM 滿足第一項和第二項中之一條件,SMM同時滿足以下二條件,S Vincent Rajkumar

20、et al. Lancet Oncol. 2014; 15: 538–548.,【1】骨髓中克隆性漿細胞≥60%；【2】游離輕鏈檢測κ/λ≥100或≤0.01【3】MRI檢查發(fā)現(xiàn)多于1處局灶性病灶（直徑>5mm）。,內(nèi)容,MM的診斷及進展MM的療效監(jiān)測MM療效評判進展,多發(fā)性骨髓瘤治療的發(fā)展歷程與療效變遷,年代 療效標準 Chronic Leukemia and Myeloma Task Force

21、 Direct manifestations ：M蛋白下降50% Southwest Cancer Chemotherapy Study Group Objective response: M蛋白下降75%或小于25g/L European Group for Blood and Marrow Transplantation

22、 Complete response :免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰 International Myeloma Working Group stringent CR: 游離輕鏈比例正常、免疫組化、免疫熒光 未提示異常漿細胞2011 2014 IMWG,,,,,,

23、,,年代 治療方案馬法蘭MP1983 HD-Tx1984 VAD1996 ASCT>CC1999 沙利度胺2004 硼替佐米 2005 來那度胺 移植、蛋白酶體抑制劑 免疫調(diào)節(jié)劑、單克隆抗體,20,70年代的療效標準,98年首個統(tǒng)一的EBMT標準,,1、首個統(tǒng)

24、一的療效標準，使MM的療效具有可比性，對RCT的開展具有非常重要的意義2、CR的定義較嚴謹，規(guī)定必須采用IF的方法來確定M蛋白是否完全消失3、細化了療效，提出了確切的可量化的PR、MR、NC、PD等療效標準4.國際上應用長達7年之久的標準,,,,2006年IMWG療效標準,增加sCR, 滿足臨床上評價新藥治療后獲得更深層次緩解的需求。在sCR標準中明確骨髓沒有克隆性的漿細胞2、將一部分療效較好的患者從原有PR中區(qū)分開來，提出VG

25、PR（包括了nCR）的定義，這部分患者的預后更接近于CR3、CR和其他非CR患者一樣采用相同的PD標準，使CR患者的PFS評估更準確4、明確定義了“不可準確測量病變”（血M蛋白<10g/L,尿M蛋白<200mg/24小時, FLC <100mg/L)。對于血尿M蛋白不可準確測量的情況，采用FLC方法；對于FLC也不可準確測量的情況，才采用骨髓漿細胞比例來量化療效。從而使低M蛋白水平的患者（包括寡分泌和不分泌型）也可

26、得到準確的療效評估。5、明確定義各種研究終點（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）,IMWG療效標準的改進,新藥±移植,2011年IMWG專家共識,1、新引入免疫學CR以及分子學CR，評估更深層次的緩解2、sCR 指出需采用2-或4色流式細胞術和/或免疫組化來明確骨髓中是否存在克隆性漿細胞3、補充對于“不可準確測量血尿M蛋白”的患者應用FLC評估CR、VGPR的定義4、重新納入MR，但僅應用于難治復發(fā)的患者5、PD

27、的定義中，以“最低緩解數(shù)值”代替“基線值”作為比較的基礎值,減少判讀差異6、除了評估CR以及評估不分泌型患者外，那些即使應用FLC不能準確測量疾病的患者也不需要進行BM檢查,IMWG療效標準的改進,新藥±移植,2014年IMWG專家共識,與2011年IMWG標準相比，變化不大對PD的定義增加一條：如基線M蛋白水平≥ 50g/L則不需要M蛋白增加25%，僅需增加10g/L就應該判斷為PD該新增定義針對那些高腫瘤

28、負荷的患者，應盡早開始新的治療而不應一味等待M蛋白上升至25%,以IWWG療效標準(2014)為基礎,分子學CR（MCR) 、免疫學CR（ICR)、嚴格意義的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。,sCR ﹑CR:,CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞<5%；在對僅依靠血清游離輕鏈水平作為可測量病變

29、的患者，除了滿足CR的標準還要求FLC的比率恢復正常（0.26-1.65）。sCR：滿足CR標準的基礎上要求FLC比率正常以及經(jīng)免疫組化或2色到4色的流式細胞術檢測證實骨髓中無克隆性漿細胞。,> CR/ sCR :,免疫表型CR(Immunophenotypic CR，ICR)：滿足sCR標準的基礎上要求經(jīng)多參數(shù)流式細胞術(至少4色)檢測106個骨髓細胞證實無表型異常的漿細胞（克隆性）。分子學CR(Molecular CR，M

30、CR)：在CR基礎上要求等位基因特異性寡核苷酸雜交PCR(ASO-PCR)檢測陰性(敏感度為10-5)。,VGPR：,蛋白電泳檢測不出M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳陽性；或血清M蛋白降低≥90％且尿M蛋白90%。,PR：,(1)血清M蛋白減少≥50％，24 h尿M蛋白減少≥90％或降至<200 mg/24h；(2)如果血清和尿中M蛋白無法檢測，要求受累FLC與未非受累FLC之間的差值縮小≥50％以替代M蛋白標準；(3)如果血清

31、和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，并基線骨髓漿細胞比例≥30％時，則要求骨髓內(nèi)漿細胞數(shù)目減少≥50％以替代M蛋白標準；(4)除了上述標準外，如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小≥50％。 如做影像學檢查，則應無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。,MR﹑SD,MR：血清M蛋白減少25％～49％，24 h尿輕鏈減少50％～89％。如果基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小25％～49％。溶骨性病變的數(shù)量和大小

32、沒有增加(可允許壓縮性骨折的發(fā)生)。SD：不符合CR、VGPR、PR及PD標準。如做影像學檢查，則應無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進展的證據(jù)。,PD：,至少符合以下一項（以下所有數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比）：(1)血清M蛋白升高≥25%(升高絕對值需≥5 g/L)；如果基線血清M蛋白≥50g/L，M蛋白增加≥10 g/L即可；(2)尿M蛋白升高≥25%(升高絕對值須≥200 mg/24h)；(3)如果血清和尿M蛋白無法檢出，血清受

33、累FLC與非受累FLC之間的差值增加≥25%(增加絕對值須>100 mg/L)；(4)如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，則要求骨髓漿細胞比例升高≥25%(增加絕對值≥10%)；(5)現(xiàn)存骨病變或軟組織漿細胞瘤增大≥25%，或出現(xiàn)新的溶骨性病變或軟組織漿細胞瘤；(6)出現(xiàn)僅與漿細胞異常增殖相關的高鈣血癥。在開始新的治療前必須進行連續(xù)兩次的療效評估。,擬移植病人療效監(jiān)測,注：誘導治療期間，每療程后復查M蛋白定量,,非

34、移植病人療效監(jiān)測,誘導治療,,注：誘導治療期間，每療程后復查M蛋白定量,繼續(xù)4療程（共8療程）,,,MM患者療效監(jiān)測時間及監(jiān)測指標,內(nèi)容,MM的診斷及進展MM的療效監(jiān)測MM療效評判進展,追求CR以上的療效：MRD監(jiān)測的啟示,MRI判斷療效,目前尚無標準局灶性病變f-CR（focal complete remission）FL全部消失；f-PR（focal partial remission）FL數(shù)量減少≥50%；f-SD（f

35、ocal stable disease）FL數(shù)量減少<50%或無變化；f-PD（focal progressive disease）FL數(shù)量增多。彌散性浸潤病變d-CR（diffuse complete remission）彌散性浸潤完全消失；d-PR（diffuse partial remission）減少到一定程度但與正常骨髓相比仍可以檢測d-SD（diffuse stable disease）彌散性浸潤穩(wěn)定 d-

36、PD（diffuse progressive disease）彌散性浸潤增加,1.Usmani SZ, et al. Blood.2013;121(10):1819-232.Hillengass J, et al. Haematologica.2012;97(11):1757-1760,用MRI監(jiān)測MRD,用MRI監(jiān)測MRD優(yōu)缺點,PET-CT判斷療效,目前尚無標準A:PET-CR是指原先高的SUV轉(zhuǎn)陰；PET-PR是指原先增高的S

37、UV值減少20％以上，但未完全轉(zhuǎn)陰；如增加50％以上的局部病變或新出現(xiàn)的損害或新的髓外病變出現(xiàn)，認為是疾病復發(fā)或進展。B:但由于正常機體組織本身存在一定程度的代謝（即本底），理論上認為只要原先增高的SUV回到正常組織的代謝水平（本底）即可認為達CR，而不是要求一定轉(zhuǎn)陰。,Zamagni E, et al. Blood 2013 122: abstract 1936Caers J, et al. Haematologica. 2014

38、 99(4):629-637,用PET-CT監(jiān)測MRD,29%傳統(tǒng)定義CR的患者用PET-CT可以發(fā)現(xiàn)MRD,用PET-CT監(jiān)測MRD優(yōu)缺點,sFLC在CR患者中的意義有待證實,22%傳統(tǒng)定義CR的患者可以發(fā)現(xiàn)異常游離輕鏈比值,IHC在低MRD狀態(tài)時不夠敏感,5%傳統(tǒng)定義CR的患者用免疫組化的方法可以發(fā)現(xiàn)骨髓有異?？寺?用ASO-PCR監(jiān)測MRD,31%傳統(tǒng)定義CR的患者用ASO-PCR可以發(fā)現(xiàn)MRD,用ASO-PCR監(jiān)測MRD優(yōu)缺點,

39、用第二代測序儀監(jiān)測MRD,58%傳統(tǒng)定義CR的患者用NGS可以發(fā)現(xiàn)MRD,用第一代流式細胞儀監(jiān)測MRD,39%傳統(tǒng)定義CR的患者用ASO-PCR可以發(fā)現(xiàn)MRD,用第二代流式細胞儀監(jiān)測MRD,用第二代流式細胞儀監(jiān)測MRD,43%傳統(tǒng)定義CR的患者用第二代流式可以發(fā)現(xiàn)MRD,用新一代流式監(jiān)測MRD-極其敏感51%傳統(tǒng)定義CR的患者用NGF可以發(fā)現(xiàn)MRD,用NGF監(jiān)測MRD優(yōu)缺點,MRD監(jiān)測的時機及意義,,,,,在隨訪過程中MRD重現(xiàn)預示臨

40、床復發(fā),中山一院MM 新診治模式流程,,,,PAD方案,自體移植,維 持 治 療,,,,,3M,6M,9M,,12M,18M,24M,,,,,,1M,化療后,初治,,,,,傳統(tǒng)評價,ASOPCR,PET/CT,流式細胞,,,,,,中山一院資料未發(fā)表,三種新療效評價標準的對比,中山一院資料未發(fā)表,三種新療效評價標準的對比,中山一院資料,結(jié)論,治療和診斷水平的提高改善了MM患者的預后,對療效判斷的要求也提高，2011、20