1、多發(fā)性骨髓瘤的診治,1,,基本概念,定義 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是漿細胞異常增殖的惡性腫瘤。其特征為漿細胞異常增生并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。流行病學約占全部惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。我國中位發(fā)病年齡57歲，發(fā)病高峰50~60歲，男性多于女性。,2,病因和發(fā)病機制,MM病因和發(fā)病機制目前尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)下列因素可能與其

2、發(fā)病有關(guān)電離輻射慢性抗原刺激遺傳因素病毒感染（EB病毒、HHV-8）基因突變,3,,病理生理和臨床表現(xiàn),骨髓瘤細胞惡性增生并廣泛浸潤，以及單抗隆免疫球蛋白產(chǎn)生一系列相關(guān)的臨床癥狀,,,骨痛，腰骶部最多見，其次胸肋部；高鈣血癥,貧血及出血傾向；高粘滯綜合征,,蛋白尿、本-周蛋白尿、血尿，腎功能不全，管型腎病,,易致感染，肺炎鏈球菌性肺炎最常見，其次泌尿系感染和敗血癥,4,,,,,,原因是游離輕鏈、高鈣血癥、高尿酸血癥,第二位的

3、死亡原因,,,,,,實驗室檢驗及影像檢查,實驗室檢驗及影像檢查（一）,血常規(guī)多為正細胞正色素性貧血，可有大細胞性貧血伴骨髓幼紅細胞類巨幼變，營養(yǎng)不良時可表現(xiàn)為小細胞低色素性貧血。白細胞、血小板正常或偏低。并可發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細胞在血中大量出現(xiàn)，超過2X109/L者，稱為漿細胞白血病。,外周血涂片示紅細胞呈“緡錢狀”排列,16,骨髓象骨髓增生活躍，漿細胞異常增殖，占10~95%，紅系、粒系不同程度的受到抑制。由于骨髓瘤細胞早期常為灶性分布，

4、當診斷有懷疑時，應(yīng)當做多部位特別是疼痛部位的骨髓穿刺。,實驗室檢驗及影像檢查（二）,17,骨髓檢查：骨髓活檢＋免疫組化（骨髓免疫組化建議應(yīng)包括抗體：CD5、CD19、CD23、CD25、CD20、CD38、CD56、CD138、κ、λ） 流式細胞術(shù)（建議至少包括的免疫標記：CD45、CD138、CD38、CD56、CD19、κ、λ，有條件者可增加CD28、CD27、CD117、CD81、CD200)熒光原位雜交技術(shù)[建議CD138

5、分選骨髓瘤細胞或同時行胞漿免疫球蛋白染色以區(qū)別漿細胞，檢測位點建議包括：IgH重排、17p-（P53缺失）、13q14缺失、lq21擴增；若FlsH檢測IgH重排陽性，則進一步檢測t(4;14）、t(11;14）、t(14;16）、t(14;20）等],18,M蛋白有三種類型：免疫球蛋白分子游離的輕鏈某種重鏈的片段,免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)模式圖,實驗室檢驗及影像檢查（三）,分 型,IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型,輕鏈型

6、雙克隆型不分泌型,20,多發(fā)性骨髓瘤分型,重鏈： γ鏈 IgG型 α鏈 IgA型 μ鏈 IgM型 δ鏈 IgD型 ε鏈 IgE型輕鏈：κλ,,,,,,血漿M蛋白檢測,1、血清蛋白電泳表現(xiàn)為“窄底高峰”的異常單克隆條帶（及M蛋白）。,2、血清免疫固定電泳表

7、現(xiàn)為異常沉淀弧，可確定單克隆免疫球蛋白類型，從而對MM進行分型。,22,IgG-κ型,IgG-λ型,IgA-κ型,IgM-κ型,實驗室檢驗及影像檢查（四）,尿M蛋白檢測,24h尿蛋白定量：多表現(xiàn)為大量蛋白尿，常與尿常規(guī)蛋白定性結(jié)果不符。 尿本周蛋白電泳和尿免疫固定電泳：可進一步證實M蛋白的存在。,24,實驗室檢驗及影像檢查（五）,NCCN專家組推薦：初始診斷中的骨髓檢查應(yīng)包括對骨髓穿刺所取漿細胞進行常規(guī)染色體核型分析（細胞遺

8、傳學）和熒光原位雜交檢測（FISH）。,MM已確定的特殊的染色體異常包括異位、缺失或擴增。,提示不良預(yù)后的染色體異常：13號染色體缺失，17p13缺失，14q32易位亞型t（4；14）（p16；q32）和t（14；16）（q32；q23）， 1q21的獲取/擴增。,25,實驗室檢驗及影像檢查（六）,其它實驗室檢驗,免疫球蛋白定量檢查血液輕鏈、重鏈檢查腎功能：SCr、BUN、UA肝功能：球蛋白↑，白蛋白↓電解質(zhì)：血Ca↑血乳酸

9、脫氫酶↑：評估腫瘤細胞負荷血沉↑、C反應(yīng)蛋白↑血β2-MG ↑：判斷預(yù)后和療效的重要指標,26,實驗室檢驗及影像檢查（七）,影像學檢查,X射片可見彌散性骨質(zhì)疏松、圓形或卵圓形穿鑿樣溶骨性病變、病理性骨折。,27,實驗室檢驗及影像檢查（八）,X線射片是最傳統(tǒng)的評估骨髓累及范圍及程度的方法，但靈敏性較差，只有骨脫Ca超過30%以上時才能檢測到溶骨性改變。 MRI、CT、PET-CT檢查較靈敏，特別是當瘤細胞侵犯到椎體、骨盆、神經(jīng)系統(tǒng)時

10、，對定位診斷有較高的價值，IMWG將MRI視為MM骨髓侵犯的影像金標準。 全身核素骨顯像可見異常放射性核素濃集區(qū)，靈敏度較高，但特異性差，指南不推薦作為MM常規(guī)診斷項目。,28,中國癥狀性MM的診斷標準（2014診療指南）,診斷和鑒別診斷（一）,診斷和鑒別診斷（一）,診斷和鑒別診斷（二）,國際骨髓瘤工作組（IMWG） 冒煙型MM（即無癥狀性MM）診斷標準（2014）,必須滿足以下2條1、血清單克隆蛋白（IgG或IgA）≥30

11、g/L或尿本周蛋白≥500mg/24h，和（或）骨髓異常漿細胞數(shù)在10-60%之間；2、無相關(guān)器官或者組織損害（無CRAB/SLiM表現(xiàn)）。,31,,MM分期系統(tǒng),子分類標準A 腎功能正常(血肌酐水平<2.0mg/dL)B 腎功能異常(血肌酐水平≥2.0mg/dL),32,診斷和鑒別診斷（三）,MM需與下列疾病進行鑒別：,1、反應(yīng)性漿細胞增多癥2、巨球蛋白血癥3、重鏈病4、MGUS(意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥)5

12、、原發(fā)性淀粉樣變性病6、其他惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移瘤,33,IgM-MM與巨球蛋白血癥的鑒別,局部放療,隨訪觀察,化療±干細胞移植,治療原則,治療,治療原則,1、 無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者予觀察，每3月復(fù)查1次。 2、 有癥狀的MM應(yīng)早治療。 3、 年輕骨髓瘤患者（≤ 65 歲） 首選自體干細胞移植者，誘導(dǎo)治療避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。 4、老年骨髓瘤患者（> 65歲） 不建議移植。,36,,舊觀

13、點：多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展相對緩慢；多發(fā)性骨髓瘤的治療不必追求完全緩解，只要獲得緩解，達到平臺期，就可能繼續(xù)延續(xù)生命，從而達到長期生存；,新觀點：在不能治愈的情況下，使MM成為慢性病，盡量延長生存是治療的目標；每次治療都努力獲得高質(zhì)量的完全緩解，從而延長生存時間，提高生存質(zhì)量,,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療,,研究表明：1.取得完全緩解的患者，具有更高的存活率2.高質(zhì)量的緩解延長TTP（至疾病進展時間）3.緩解程度越高，DOR(緩解

14、持續(xù)時間)越長4.緩解率越高，生存率越高,獲得完全緩解對于達到延長無疾病時間和延長生存的目標可能是至關(guān)重要的,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（一）,MM對很多細胞毒性藥物敏感，但療效均是短暫的，目前尚無可以完全治愈MM的方法。自體造血干細胞移植（auto-HSCT）可提高緩解率，但易復(fù)發(fā)。異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）必須經(jīng)大劑量化療、放療、免疫抑制預(yù)處理，對移植環(huán)境要求嚴格，致死率高。由于新藥的引入（如蛋白酶體抑制

15、劑 硼替佐米，免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺、沙利度胺），目前關(guān)于MM的治療進展很迅速。,39,如何選擇治療方案,,,,傳統(tǒng)化療方案,新藥聯(lián)合方案,VDVMPPAD,萬珂沙利度胺，雷利度胺）組成的移植前誘導(dǎo),40,傳統(tǒng)化療方案受到挑戰(zhàn),有關(guān)VAD方案：適用于擬進行造血干細胞移植的患者總有效率：60%左右，完全緩解率5%-10%最大療效在12個周內(nèi)出現(xiàn)主要副作用是骨髓抑制和繼發(fā)感染,41,有關(guān)MP方案：,萬珂出現(xiàn)以前不能進行骨髓移

16、植老年患者的首選方案有效率：50%-60%，起效慢，約9-12個月達最大療效維持治療不能增加療效很難取得完全緩解（<5%）,42,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（三）,沙利度胺/來那度胺/泊馬度胺,給藥方法：沙利度胺起始劑量200mg/d,分2次口服，每2周增加200mg，直至最大劑量800mg/d，僅少數(shù)患者可以耐受，大部分患者以400-600mg/d維持治療。,作用機制：免疫調(diào)節(jié)劑，可多靶位攻擊漿細胞微環(huán)境， 使細胞

17、凋亡、抑制血管生成和細胞因子環(huán)路。,不良反應(yīng)：深靜脈血栓、周圍神經(jīng)炎、嗜睡、胃腸道功能紊亂、皮膚瘙癢。,來那度胺作為移植后維持治療或在含有馬法蘭方案中使用時具有較高的繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率，與地塞米松聯(lián)用繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率低。,43,,,,,沙利度胺與馬法蘭和地塞米松具有協(xié)同用副作用：便秘、嗜睡、震顫、浮腫，神經(jīng)病變和深靜脈血栓形成,聯(lián)合地塞米松作為初治方案之一 治療難治復(fù)發(fā)患者的完全緩解率5%-10% 毒副反應(yīng)類似沙利度胺，通過腎臟

18、代謝，腎功能不全患者慎用,沙利度胺（反應(yīng)停）,來那度胺—沙利度胺的類似物,,免疫調(diào)節(jié)藥物,沙利度胺/來那度胺與地塞米松聯(lián)用增加深靜脈血栓的發(fā)生率，建議聯(lián)用抗凝藥,44,腎功不全的MM患者在選擇治療方案時面臨諸多限制雷利多胺通過腎臟代謝，腎功能損害者慎用,周際昌，抗腫瘤藥物臨床治療手冊，2004,45,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（四）,硼替佐米/卡非佐米,作用機制：為一種蛋白酶體抑制劑，通過抑制體內(nèi)蛋白酶體的活性可防止特異

19、蛋白的水解，進而延遲腫瘤細胞在體內(nèi)的生長。,給藥方法：IV 1.3mg/m2 每周2次；研究發(fā)現(xiàn)，含硼替佐米的方案有效性不受不良的細胞遺傳學特征、高齡及腎功能情況的影響。,不良反應(yīng)：周圍神經(jīng)病、血小板減少、疲乏無力、胃腸道功能紊亂、發(fā)熱、嘔吐和貧血。,46,唯一一個被FDA批準單藥治療可以延長復(fù)發(fā)難治患者生存期的藥物，各種聯(lián)合方案總有效率：80%-95%，完全緩解率：40%-50% 起效迅速，中位起效時間1.4個月，最快起效時間0.7

20、個月 主要副作用：乏力、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變 早期、足量、足療程應(yīng)用是取得良好療效的關(guān)鍵,新藥（靶向蛋白酶體抑制劑）,47,萬珂能克服腎功能不全,48,自體造血干細胞移植： 年齡<65歲 完全緩解率：25%-50%異基因造血干細胞移植：年齡<50歲持續(xù)緩解率：33%可能治愈標準預(yù)處理的移植相關(guān)危險高達33%副作用：感染、GVHD,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（五）移植,49,年齡≤65歲適合

21、autoSCT誘導(dǎo)治療方案,VAD±T(長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)TD（沙利度胺+地塞米松）BD(硼替佐米+地塞米松)BAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松) 采用新藥（萬珂，沙利度胺，雷利度胺）組成的移植前誘導(dǎo)，可進一步提高移植后完全緩解率、生存期，聯(lián)合應(yīng)用具有提高療效的作用,50,年齡>65歲或不適合au

22、toSCT （血Cr≥176?mol/L）誘導(dǎo)治療方案,VAD (阿霉素+地塞米松±長春新堿)TD（沙利度胺+地塞米松）BAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松),51,年齡>65歲或不適合autoSCT（血Cr≤176?mol/L）誘導(dǎo)治療方案,以上方案MP（馬法蘭+強的松）M2（環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松）MPV(馬法蘭+強的松+硼替佐米)MPT

23、(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺),52,輔助治療,骨病 雙膦酸鹽類藥物（帕米磷酸二鈉和唑來膦酸）：所有接受MM主要治療的患者 放療：局部姑息性 手術(shù)、止痛高鈣血癥：補水、呋塞米、雙磷酸鹽、類固醇和或降鈣素高粘滯血癥：血漿置換貧血：EPO感染：預(yù)防及治療腎功能不全：避免腎毒性藥物，監(jiān)測腎功能凝血/血栓形成：預(yù)防抗凝,癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的治療（七）,誘導(dǎo)治療監(jiān)測和管理,誘導(dǎo)治療期間每月（療程）復(fù)查一次

24、檢查項目：血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細胞計數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨床需要，可復(fù)查骨髓活檢）；推薦檢測血清游離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復(fù)查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。一般化療方案在3~4個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進行療效評價，療效達MR(微小緩解)以上時【達不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NC（無變化），需更換治療方案】可用原方案繼續(xù)治療，各指標穩(wěn)定在3個月以上疾

25、病轉(zhuǎn)入平臺期,54,IMWG多發(fā)性骨髓瘤療效評價標準,55,IMWG多發(fā)性骨髓瘤緩解標準,56,微小緩解（MR）,必須符合以下所有條件：血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細胞下降25％－49％）；24h尿輕鏈下降50％－89％但大于200mg/24h；軟組織漿細胞瘤縮小25％－49％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。,57,無變化（NC）、平臺期,NC：介于微小緩解和疾病進展之間。,平臺期：無進行性骨髓瘤

26、相關(guān)性器官或功能損害的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25％并持續(xù)3個月以上。,58,維持治療,維持治療時機：不進行干細胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行自體造血干細胞移植后達到VGPR及以上療效后進行,維持治療藥物： 反應(yīng)停50~200mg/d，QN 強的松50mg/d,QOD 干擾素3MU, QOD,59,維持治療階段的監(jiān)測和管理,維持階段第一年每3個月復(fù)查以上指標；第二年以上每

27、6個月復(fù)查以上指標。,60,MM主要治療后評估,61,原發(fā)耐藥MM的治療,換用未用過的新的方案進行繼續(xù)治療；換用新的方案治療后如能獲得PR及以上療效者，可考慮行自體干細胞移植；符合臨床試驗者，進入臨床試驗。,62,MM復(fù)發(fā)的治療,化療后復(fù)發(fā):①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案。③進行干細胞移植（自體、異基因）,移植后復(fù)發(fā):①異基因移植后復(fù)

28、發(fā)：供體淋巴細胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案。②自體干細胞移植后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細胞移植,63,硼替佐米+地塞米松方案,3-week cycles bortezomib 1.3mg/m2 intravenously days 1, 4, 8, and 11 dexamethasone 40mg days 1 to 4 (all cycles) and days 9 to 12 (

29、cycles 1 and 2),J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4621-9,64,硼替佐米+阿霉素+地塞米松方案,J Clin Oncol. 2012 Aug 20;30(24):2946-55,three 28-day cycles bortezomib IV 1.3mg/m2 per day on days 1,4, 8, and 11 doxorubicin oral 9 mg/m2

30、per day on days 1 through 4Dexamethasone oral 40mg per day on days 1 through 4, 9 to 12, and 17 to 20,65,硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案,three 21-day cycles thalidomide 100 mg daily for the first 14 days and 200 mg daily thereafter

31、Dexamethasone 40 mg daily on 8 of the first 12 days, but not consecutively; total of 320 mg per cyclebortezomib 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, and 11,Lancet. 2010 Dec 18;376(9758):2075-85,66,來那度胺+地塞米松方案,Three 35-day cycle

32、s Lenalidomide 25 mg/d 28 of 35 days for three induction cyclesDexamethasone 40 mg days 1–4, 9–12, 17–20 induction,Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2007 110: Abstract 77,67,來那度胺+小劑量地塞米松方案,lenalidomide oral 25

33、mg/day on days 1–21 every 28 days. Dexamethasone oral 40 mg on days 1, 8, 15, and 22 PO every 28 days.,65歲以上患者采用大劑量地塞米松時生存結(jié)果較差，所以一般推薦來那度胺+小劑量地塞米松。NCCN專家組建議不適合移植的患者考慮來那度胺+地塞米松連續(xù)治療，直至疾病進展,Blood (ASH Annual Meeting Abstrac

34、ts) 2006 108: Abstract 799,68,馬法蘭+強的松+硼替佐米（MPB）方案,nine 6-week cycles melphalan oral 9 mg/m2 prednisone oral 60 mg/m2 on days 1 to 4 bortezomib IV 1.3 mg/m2 on days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, and 32 during cycles 1 to

35、4 and on days 1, 8, 22, and 29 during cycles 5 to 9,N Engl J Med. 2008 Aug 28;359(9):906-17,69,馬法蘭+強的松+沙利度胺(MPT)方案,Six 4-week cycles Melphalan oral 4 mg/m2 on days 1 through 7prednisone oral 40 mg/m2 on days 1 through

36、7 thalidomide oral 100 mg/day continuously during the 6 cycles,Blood. 2008 Oct 15;112(8):3107-14,薈萃分析表明MPB相對于MPT緩解速度更快、CR率更高且生存期延長。,70,小 結(jié),MM的治療目標 盡早達到高質(zhì)量的完全緩解，延長生命 新興治療模式強調(diào)治療引入新藥，不同類別藥物聯(lián)合以提高療效和克服耐藥，追求高的完全