1、2013初治多發(fā)性骨髓瘤國際研究進(jìn)展,,目 錄,骨髓瘤新藥作用機(jī)制的對比與啟示初治移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與對比初治非移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與對比硼替佐米獨(dú)特藥物特性和臨床獲益,目 錄,骨髓瘤新藥作用機(jī)制的對比與啟示初治移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與對比初治非移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與對比硼替佐米獨(dú)特藥物特性和臨床獲益,多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一 ，目前仍不可治愈,4,自然病程： 具有進(jìn)展性，且不斷復(fù)發(fā),1.Pai

2、nuly U, et al. Clinical Medicine Insights: Oncology 2013:7 53–732. 候健. 中華血液雜志, 2000; 21: 567 - 568,無癥狀期,癥狀期,MGUS或冒煙型骨髓瘤,骨髓瘤活動期,復(fù)發(fā),復(fù)發(fā),難治性復(fù)發(fā),緩解平臺期,治療,治療,治療,～27, 500 新發(fā)病例(歐洲）,～70, 000 歐洲每年患者,～19, 000 年死亡率（歐洲）,M蛋白（g/L

3、),1005020,多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%1，僅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。,,研究顯示：自體移植和新藥的應(yīng)用顯著延長新發(fā)患者總生存期,2000年后新發(fā)患者生存期顯著延長,*,一項(xiàng)入選了2981名新發(fā)MM患者的研究顯示：自體移植和新藥出現(xiàn)后, 新發(fā)患者的總生存期顯著延長,Kumar SK, et al. Blood. 2008; 111: 2516-2520,時間(月）,總生存率（%）,,,

4、,,,2001-061994-001989-941983-881977-82,,診斷后存活時間（月）,44.8,29.9,總生存率（%）,1996年后診斷1996年前診斷,,,1996年后診斷的新發(fā)患者生存期顯著延長,,蛋白酶體抑制劑的獨(dú)特機(jī)制,硼替佐米：Caspase8途徑Caspase9途徑NF-kB途徑免疫調(diào)節(jié)劑：Caspase8途徑,,,腫瘤細(xì)胞凋亡,腫瘤細(xì)胞凋亡,免疫調(diào)節(jié)劑,硼替佐米,硼替佐米,地塞米松,

5、蒽環(huán)類藥物烷化劑,新型藥物誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡的不同途徑,Richardson P, et al. Hematology Meeting Reports 2008;2(5):136-142,硼替佐米更多途徑誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡,XIAP( X連鎖凋亡抑制蛋白),,內(nèi)源性促凋亡,硼替佐米誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡途徑,Caspase 8 Caspase 9Caspase 9陽性對照（地塞米松激活）,,,,IMiD通過激活capase8（不能

6、激活capase9）的外源性途徑促凋亡,蛋白酶體抑制劑通過激活capase8和capase9的外源性和內(nèi)源性雙途徑促凋亡,,Mitsiades N, et al. Blood. 2002;99:4525-45302,比較蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑的促凋亡途徑,對照 IMiD 地塞米松,Capase 活性（熒光強(qiáng)度/ug 蛋白）,外源性促凋亡,1. Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008

7、;143(1):46-53.2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-463. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24,MR：微小緩解PR：部分緩解VGPR：非常好的部分緩解nCR：接近完全緩解CR：完全緩解sCR：嚴(yán)格意義的完全緩解mCR: 分子學(xué)上的完全緩解,,緩解的深度與長期療效密切相關(guān)

8、,至疾病進(jìn)展時間（TTP）,緩解深度起始治療MRPRVGPRnCRCRsCRmCR,時間,CR是獲得長期生存的重要預(yù)測指標(biāo): 緩解越深，至疾病進(jìn)展時間（TTP）越長，預(yù)示總體生存越長,Martinez-Lopez J et al. Blood. 2011;118:529-534,17年時的總生存率：CR組患者為35%； nCR/VGPR/PR組患者為11%,移植后的時間（年）,GEM/PETHEMA研究組回顧性研

9、究證實(shí)：對于初治移植患者, 緩解質(zhì)量與遠(yuǎn)期生存密切相關(guān),長期CR患者具有治愈的可能,研究證實(shí)：對于初治非移植患者，緩解越深，生存獲益越大,Gay F, et al. Blood. 2011;117(11):3025-3031.,3項(xiàng)隨機(jī)歐洲臨床研究（ GISMM-2001,GIMEMA 及HOVON）患者人群：1175名新診斷的MM患者，> 65歲或者年輕但不適合進(jìn)行SCT的患者治療方案：MP（n = 332），MPT （

10、n = 332），VMP（n = 257）， VMPT-VT （n = 254）獲得CR的患者生存獲益顯著優(yōu)于VGPR和PR者,時間（月）,時間（月）,無進(jìn)展生存率,總生存率,CR,VGPR,PR,CR,VGPR,PR,基于移植的藥物選擇思考,對于移植候選人治療方案在誘導(dǎo)階段至少達(dá)到VGPR以上的緩解，之后才能通過ASCT和后續(xù)的鞏固治療使得患者獲得深度的緩解和長期的優(yōu)質(zhì)生存 誘導(dǎo)治療取得盡可能深的緩解（追求CR/nCR,甚

11、至sCR,mCR）將給患者帶來遠(yuǎn)期的生存獲益方案不影響干細(xì)胞的采集，無論本次治療是否選擇進(jìn)行移植，應(yīng)為患者保留移植的可能性對于非移植候選人治療方案在初始治療時讓患者達(dá)到盡可能深的緩解(追求CR/nCR,甚至sCR,mCR)，使得患者可以獲得長期的優(yōu)質(zhì)生存,目 錄,骨髓瘤新藥作用機(jī)制的對比與啟示初治移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與對比初治非移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與對比硼替佐米獨(dú)特藥物特性和臨床獲益,硼替佐米基礎(chǔ)方案顯著提高移植受者

12、的緩解率和緩解質(zhì)量,Cavo M, et al. Blood. 2011 Jun 9;117(23):6063-6073Stewart AK et al. blood.2009,114(27);5436- 5443,2013 EHA: Meta-分析: ASCT前誘導(dǎo)方案含硼替佐米 versus 不含硼替佐米方案,4個隨機(jī)III期RCT臨床研究(n=1572)的結(jié)果:含硼替佐米 versus 不含硼替佐米方案,*該研究包括第三個

13、誘導(dǎo)方案組: VBMCP/VBAD followed by bortezomib,1.Harousseau JL. Et al . J Cin oncol 2010,28.4621-92. Sonneveld P. et al J Cin oncol 2012.30 2946-553.Rosiol L, et al. Blood 2012,120:1589-96.4.Cao M, et al Lancet 2010,376: 2

14、075-85,Sonneveld, et al. IMW 2013 (Abstract 0-11), oral presentation,硼替佐米誘導(dǎo)方案組：誘導(dǎo)后和ASCT后的反應(yīng)率顯著高于對照組,P<0.0001 by Cochran-Mantel-Haenszel chi-squared test for all comparisons,Sonneveld, et al. IMW 2013 (Abstract 0-11),

15、 oral presentation,PFS and OS 數(shù)據(jù),Median follow-up ～37 months,Sonneveld, et al. IMW 2013 (Abstract 0-11), oral presentation,適合移植患者使用 含硼替佐米方案與不含硼替佐米方案相比，有更長的生存優(yōu)勢,硼替佐米誘導(dǎo)方案組：PFS 和 OS 顯著延長,,移植后鞏固治療的2個研究進(jìn)展,,GIMEMA研究方案：VTD v

16、s TD 誘導(dǎo) 雙次移植 VTD vs TD鞏固,,,GIMEMA研究設(shè)計：鞏固方案 VTD vs TD,鞏固（2個周期的35天方案）沙利度胺-地塞米松(TD)T 100 mg/d 第1到70天D 320 mg/周期,Cavo M, et al. ASH 2010 (Abstract 42).,n=236,n=238,維持：地塞米松,雙次自體移植,隨機(jī)分組,鞏固（2個周期的35天方案）硼替佐米-沙利度胺-

17、地塞米松 (VTD)V 1.3 mg/m2 每周一次T 100 mg/d 第1到70天D 320 mg/周期,誘導(dǎo) (3個周期的21天方案)硼替佐米-沙利度胺-地塞米松 (VTD)V 1.3 mg/m2 d1, 4, 8, 11T 200 mg 每日D 320 mg/周期,誘導(dǎo)（3個周期的21天方案)沙利度胺-地塞米松 (TD)T 200 mg 每日D 320 mg/周期,,2013 EHA: 延長隨訪期的更新數(shù)據(jù)：

18、PFSGIMEMA trial update,VTD組和VT組的總體PFS－中位隨訪: 57 months,Landmark analysis；從鞏固治療開始的PFS － 中位隨訪: 46 months,Cavo M, IMW 2013, oral presentation (S15 Consolidation / Maintenance),GIMEMA: VTD鞏固方案可以改善高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者的無疾病進(jìn)展生存期（P

19、FS）,VTD鞏固方案伴有或不伴有細(xì)胞遺傳學(xué)異常PFS的患者PFS無差異(P=0.713)，提示含硼替佐米方案可以改善細(xì)胞遺傳學(xué)異常患者的生存 TD鞏固方案不能改善細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊叩腜FS(P<0.0001),VTD鞏固方案,TD鞏固方案,2013EHA: Phase 3 trial: 硼替佐米單藥鞏固(Nordic Myeloma Study Group [NMSG 15/05] trial),,Phase 3 tr

20、ial: Bortezomib 單藥鞏固(Nordic Myeloma Study Group [NMSG 15/05] trial),Primary objective: PFS,Mellqvist et al. Blood 2013; 121(23): 4647-4654,Induction (no bortezomib) + single or double ASCT (n=403),Randomization (3 month

21、s post-ASCT) (n=370),Observation (n=183),Bortezomib (n=187)1.3 mg/㎡ IVTwo 3-week cycles: days 1, 4, 8, 11+Four 4-week cycles: days 1, 8, 15(total 20 injections over 21 weeks),Results：硼替佐米單藥鞏固提高患者的緩解質(zhì)量,Beneficial eff

22、ect of bortezomib consolidation on response improvement and PFS,Mellqvist et al. Blood 2013; 121(23): 4647-4654,Median follow-up: 38 months,PFS: 硼替佐米鞏固 vs 不鞏固,Results: 硼替佐米單藥鞏固延長PFS(Nordic Myeloma Study Group [NMSG 15/0

23、5] trial),PFS: ≥VGPR vs ≤PR,Mellqvist et al. Blood 2013; 121(23): 4647-4654,,Beneficial effect of bortezomib consolidation on patients achieving at least VGPR after ASCT,ASCT后是否需要維持治療？哪些患者？,所有患者？ 未獲得CR的患者？ 高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者

24、？ 長期維持治療帶來是風(fēng)險？（SPM增加？） 是否會誘導(dǎo)耐藥克??？,維持治療的結(jié)果還不肯定：沙利度胺維持治療的研究結(jié)果,Spencer et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1788-1793; Attal et al. Blood 2006; 108: 3289-3294; Barlogie et al. N Engl J Med 2006; 354: 1021-1030; Blood 2008; 11

25、2: 3115-3121; J Clin Oncol 2010; 28: 1209-1214 & Data Suppl; Lokhorst et al. Blood 2010; 115: 1113-20; Morgan et al. ASH 2011 (abstract 993), oral presentation; Stewart et al. ASH 2010 (Abstract 39), oral presentati

26、on,Spencer et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1788-1793; Attal et al. Blood 2006; 108: 3289-3294; Barlogie et al. N Engl J Med 2006; 354: 1021-1030; Blood 2008; 112: 3115-3121; J Clin Oncol 2010; 28: 1209-1214 & Data Supp

27、l; Lokhorst et al. Blood 2010; 115: 1113-20; Morgan et al. ASH 2011 (abstract 993), oral presentation; Stewart et al. ASH 2010 (Abstract 39), oral presentation,來那度胺維持治療,研究顯示，來那度胺組與安慰劑組相比，PFS及TTP有獲益，但OS結(jié)果不一致。使用來那度胺維持后SP

28、M發(fā)生率增加,1Attal et al. N Engl J Med 2012;366(19):1782-91 2McCarthy et al. N Engl J Med 2012;366(19): 1770-1781；,硼替佐米的維持治療,,1 Sonneveld, et al. JOC 2012 30(24) 2946-29552Roaind et al. ASH 2012 (Abstract 334), oral present

29、ation,,,,,,2013EHA：硼替佐米在ASCT后維持治療研究（GEM05MENOS65：III期隨機(jī)研究）,新診斷的有癥狀的MM<65歲,第一次隨機(jī)分組,VBMCP/VBAD×4+硼替佐米×2**(QT+V),沙利度胺/地塞米松*×6(TD),沙利度胺/地塞米松*/硼替佐米** ×6(VTD),ASCT (MEL200),第二次隨機(jī)分組,干擾素-α2b,沙利度胺,

30、沙利度胺/硼替佐米,*沙利度胺：200mg/day，地塞米松：40mg，在第1-4，9-12天給藥**硼替佐米：1.3mg/m2，在第1、4、8和11天給藥TD和VTD，4周間隔期,,,,Rosinol et al. ASH 2012 (Abstract 334), oral presentation,,Rosinol et al. ASH 2012 (Abstract 334), oral presentation,2013EHA

31、：硼替佐米在ASCT后維持治療研究結(jié)果（GEM05MENOS65：III期隨機(jī)研究）,,,VT,Thal,IFN,Rosinol et al. ASH 2012 (Abstract 334), oral presentation,PFS,,累計存活比例,時間,2013EHA：硼替佐米在ASCT后維持治療研究結(jié)果（GEM05MENOS65：III期隨機(jī)研究）,從維持治療開始計算的無疾病進(jìn)展生存期（PFS）: VT維持治療組顯著提高患

32、者的PFS,P=0.00093,維持治療中的第二原發(fā)腫瘤(SPMs),1.Attal et al .N Engi J Med 2012.366(19):1782-912.McCarthy et al .N Engi J Med 2012;366:1770-813.Palurrbo et al . N Engi J Med 2012.366(19):1759-694. 3.Palurrbo et al . Asco 2013;A

33、bstract 8517,5.Dimopoulos et al .blood 2012,119(12) 2764-76.San migual et al .J Clin Oncol 2013,31(4):448-557.Zweegman et al .heematologica 2011.96(s1):8978.Usmani et al. blood 2013,121(23):4753-4757,Lenalidomide 1-

34、5 維持治療中顯著增加第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率 在馬法蘭+來那度胺組中更為明顯 風(fēng)險/收益看來是可行的 在開始來拿度胺治療前必須考慮到第二原發(fā)腫瘤的可能 Bortezomib6,7 在目前觀察到的研究中硼替佐米維持治療并未增加SPMs (PAD induction, HDM, bortezomib maintenance [HOVON/GMMG study])在選擇與馬法蘭+地塞米松聯(lián)合的方案中也未發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤

35、增加的風(fēng)險 Thalidomide8 在總體臨床研究中發(fā)現(xiàn)會增加MDS/AL發(fā)生率,*Total includes the number of patients with at least one SPM. Patients who experienced more than one SPM (eg, 2 types of SPM) or more than one episode of SPM are counted once

36、in each SPM category and once in the total.,MDS: myelodysplastic syndrome. AML: Acute Myeloid Leukemia; ALL, Acute Lymphocytic Leukemia,Data on file. Celgene Corporation.,,SPM rate in Lenalidomide,Healthcare professional

37、s should consider both the potential benefit of Revlimid and the risk of second primary malignancies when deciding to treat patients with this drug, and monitor patients for this risk.(http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety

38、/ucm302939.htm)The current European prescribing information for Revlimid, for example, states that “In clinical trials of newly diagnosed multiple myeloma, a 4-fold increased incidence of second primary malignanci

39、es has been observed in patients receiving Revlimid (7.0%) compared with controls (1.8%).”(http://www.myelomabeacon.com/news/2012/05/07/fda-issues-extensive-update-about-revlimid-lenalidomide-and-second-cancers/),,目 錄,骨髓

40、瘤新藥作用機(jī)制的對比與啟示初治移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與對比初治非移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與對比硼替佐米獨(dú)特藥物特性和臨床獲益,硼替佐米為基礎(chǔ)方案顯著提高初治非移植MM的療效,1. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266.2. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917.3. Palumbo

41、A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(34):5101-5109. 4. Mateos MV, et al. Lancet Oncol. 2010;11:934-941.,5. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2171–2177.6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:1231–1238.7. Palumbo A, et

42、al. Blood 2008;112:3107–3114.,,37,A Significant difference between VMP and MP,Mateos, et al. J Clin Oncol 28:2259-2266.,VISTA研究證實(shí)硼替佐米顯著提高初治非移植患者的緩解并延長患者生存,38,bSignificant difference between MPR+R and MP armscSignifican

43、t difference between MPR and MP armsdSignificant difference between MPR-R and MPR,Palumbo, et al.N Engl J Med 2012;366:1759-1769.,來那度胺在MM初治非移植一線治療療效,目 錄,骨髓瘤新藥作用機(jī)制的對比與啟示初治移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與對比初治非移植患者新藥數(shù)據(jù)更新與對比硼替佐米獨(dú)特藥物特性和臨床

44、獲益,CREST研究結(jié)果提示：1.3mg/m2的劑量治療患者長期獲益更大,TTP：至疾病進(jìn)展時間,1。Jagannath et al. Br J Haematol. 2004, 127:165-1722。 Sundar Jagannath, et al. Br J Haematol. 2008, 143, 537–540,中位隨訪>5年：總生存期 1.3mg組 vs 1.0mg組（60月 vs 26.8月）,1.3 mg

45、/m2組的中位OS：60.0個月1.0 mg/m2 組的中位OS：26.8個月,硼替佐米為基礎(chǔ)的方案不影響干細(xì)胞采集,Ajay Gupta, 著作《Multiple Myeloma - An Overview》第十三章,PN 的發(fā)生率和等級與年齡（≤ 75歲vs＞75 歲），性別，肌酐清除率（≤ 60 mL/min vs ＞60 mL/min），ISS 分期，高危細(xì)胞遺傳學(xué) t（4;14） 或 t（14;16） 或 del17p，糖尿

46、病或心臟病史無關(guān)。每周一次硼替佐米是唯一降低PN發(fā)生率和等級的因素*,GIMEMA研究證明： 每周一次給藥可降低PN發(fā)生率和嚴(yán)重程度,,*患者接受了PN的各種干預(yù)措施，包括加巴噴丁，維生素，營養(yǎng)補(bǔ)充劑，或去甲替林，但關(guān)于這些干預(yù)對N發(fā)生或嚴(yán)重程度的影響沒有足夠的數(shù)據(jù)可供分析,Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753,2013IMW：地塞米松用藥方式與PN發(fā)生率有關(guān),,Kumar等對30項(xiàng)

47、BiPN相關(guān)研究匯總分析，發(fā)現(xiàn)在硼替佐米用藥同時伴隨地塞米松給藥的方式（Dex d1,2,4,5,8,9, 11,12 in 21-day cycles）可降低PN發(fā)生率。,Kumar SK, et al. Poster presented at the 14th International Myeloma Workshop, Kyoto, Japan, April 3–7, 2013.,硼替佐米能克服細(xì)胞遺傳學(xué)異常的不良預(yù)后,TTP,

48、OS,San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917.,不同新藥對于MM患者腎功能損傷的逆轉(zhuǎn)程度,Dimopoulos MA, et al. leukemia 2013; 27; 423-429,硼替佐米使骨髓瘤相關(guān)骨病獲益更大,來那度胺和沙利度胺對破骨細(xì)胞分化的體外抑制作用抑制骨吸收沒有證實(shí)對成骨細(xì)胞有作用,硼替佐米大量臨床前和臨床研究對骨吸收抑制作用（破骨細(xì)

49、胞）對骨形成刺激作用（成骨細(xì)胞）由于其抗骨髓瘤活性，對骨有直接作用，但并非唯一的作用硼替佐米獨(dú)有的骨合成代謝作用,Terpos et al. Blood 2007; 110: 1098–1104Terpos et al. Leukemia 2007; 21: 1875–1884,,,,,,,,,,,Zangari M, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011; 11(2):228-36,來

50、那度胺歐美說明書：在應(yīng)用來那度胺進(jìn)行治療時，需警惕發(fā)生血栓的風(fēng)險。,應(yīng)用以硼替佐米為基礎(chǔ)方案的各年齡段MM患者，其血栓性疾病發(fā)生率均顯著較低,在心血管疾病合并癥患者中，硼替佐米優(yōu)于來那度胺,Richardson et al. Blood 2005;106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005,發(fā)生最大血清M蛋白減少的患者比例,APEX試驗(yàn)證實(shí)：硼替佐米足療程治療能使患者獲益更大,推薦至少8療程治療，8