1、多發(fā)性骨髓瘤及腎損害Multiple myeloma, MM,安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腎內科張伯科,MM：概述,漿細胞病是指漿細胞或產生免疫球蛋白的淋巴細胞樣漿細胞和B淋巴細胞過度增殖所引起的一組疾病，以血清或尿液中出現過量的單克隆免疫球蛋白或多肽鏈亞單位為臨床特征。包括：①漿細胞瘤（孤立性或多發(fā)性骨髓瘤、髓外漿細胞瘤、漿細胞白血?。?；②原發(fā)性巨球蛋白血癥；③重鏈?。?、?及?）；④原發(fā)性淀粉樣變性；⑤意義未明的單克隆免疫球蛋白血

2、癥；⑥反應性單株免疫球蛋白增多癥。,MM：概述,正常情況下漿細胞具有分泌免疫球蛋白的功能。每一個免疫球蛋白分子由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈組成。根據重輕鏈氨基酸組成與抗原性不同，將免疫球蛋白分為五類， 即IgG、IgA、IgM、IgD 和IgE。輕鏈分為κ輕鏈和λ輕鏈。人體血清中的免疫球蛋白是五類免疫球蛋白的混合體，而每類免疫球蛋白又是由多種既相同又有著差別的多克隆免疫球蛋白組成。,MM：概述,漿細胞病表現為單克隆漿細胞系異常增生并

3、合成和分泌化學結構與免疫特異性完全相同的單克隆免疫球蛋白或其多肽亞鏈，臨床上稱為“M”成分或“M”蛋白。漿細胞病與B細胞淋巴瘤是本質上相同但屬于病變不同階段的表現。多發(fā)性骨髓瘤是最常見的惡性漿細胞病，以分泌大量單克隆IgG、IgA和/或輕鏈為特征。其它惡性漿細胞病包括原發(fā)性巨球蛋白血癥（IgM異常分泌增多），重鏈病和原發(fā)性淀粉樣變性。,MM：概述,MM：流行病學,多發(fā)性骨髓瘤屬于惡性漿細胞病，約占血液系統惡性疾病的10%。美國總體人群

4、年發(fā)病率為4.3/106；黑人約為白人的二倍；年齡愈大發(fā)病率愈高，可由40～49歲年發(fā)病率1/106到80歲以上年發(fā)病率49/106。中國年發(fā)病率＜1/106。多發(fā)于40～70歲的中老年人，年齡40歲以上者占98% ，男性多于女性，男女比例為1.5：1。,MM：病因,MM起源于早期多能造血干細胞惡變，而表現于漿細胞階段。發(fā)病機制可能由于致病因素早在前B細胞發(fā)育階段就導致了單株B細胞的突變，染色體易位引起癌基因的激活如影響編碼免疫球蛋白

5、位點和myc基因的染色體易位。激活的癌基因蛋白質產物作為生長因子，刺激該克隆漿細胞的異常增殖導致本病。已知多種淋巴因子或細胞因子如白細胞介素-6，白細胞介素-3，白細胞介素-1-β以及腫瘤壞死因子在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病中起重要作用。但多發(fā)性骨髓瘤的確切發(fā)病機制有待進一步研究。,MM：病理,多發(fā)性骨髓瘤的原發(fā)病變主要在骨髓。骨髓腔內為灰白色瘤組織所填充，正常造血組織減少。骨小梁破壞，病變可侵犯骨皮質，使骨質疏松，骨皮質變薄或被腐蝕，易發(fā)生病

6、理性骨折。當癌組織穿破骨皮質，可浸潤骨膜及周圍組織。,MM：病理,骨髓活檢根據瘤組織多少及分布而分為四類①間質性 少量瘤細胞散在分布于骨髓間質中；②小片性 骨髓腔內瘤組織呈小片狀；③結節(jié)性 瘤細胞分布呈結節(jié)狀；④彌漫性 骨髓腔內大量瘤細胞充滿骨髓腔。 間質性最為常見，預后最好，中位存活期約三年。其次為結節(jié)性及小片性，彌漫性最差。多發(fā)性骨髓瘤的瘤細胞是不同分化程度的漿細胞，多呈不成熟漿細胞形態(tài)。,,,,MM:臨床表現,

7、骨疼：特點為負重時加重，X線表現可有溶骨、骨質疏松、骨折等。 骨折：可自發(fā)發(fā)生，也可活動后誘發(fā)。骨破壞好發(fā)部位：頭顱—椎體—肋骨—骨盆—肢體。 貧血與出血：貧血很常見，多為中度、后期嚴重。出血常見于皮膚紫癜，肺部、上消化道、陰道等處出血。,MM:臨床表現,腎功能不全：原因與輕鏈蛋白、血粘度高、蛋白尿、感染、瘤細胞浸潤、淀粉樣變、高血鈣、高尿酸、腎盂造影等有關。 高血鈣：表現為惡心、納差、嘔吐、便秘、煩渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力

8、、意識模糊或昏迷。淀粉樣變：發(fā)生率占10%～25%、IgD型多見，淀粉樣物質可能由輕鏈與蛋白質、多糖類、脂質等組織成分形成，沉淀于各組織器官，造成各系統損傷。,MM:臨床表現,高粘稠度血癥：發(fā)生率4%～9%、IgA型特別易發(fā)生，異常M球蛋白IgA分子易形成多聚體。表現為血液循環(huán)和毛細血管內灌注不佳，引起頭昏、眼花、視力障礙，手足麻木，腎濃縮、稀釋功能不全，昏迷等。全身及局部感染：骨髓瘤患者發(fā)生細菌和病毒感染的相對危險度是正常人的15

9、倍。這與病理性M蛋白大量產生，正常免疫球蛋白形成減少，免疫球蛋白分解代謝增快和中性粒細胞減少有關。,MM：實驗室檢查,多發(fā)性骨髓瘤累及全身多個器官、系統，涉及的檢查也相應較多。 1. 基本實驗室檢查：血、尿、便常規(guī)。 血生化（包括蛋白水平，血鈣水平，腎功能）。血沉。 心電圖等。,MM：實驗室檢查,2. 針對骨髓瘤細胞及骨髓瘤細胞產生的異常的免疫球蛋白的檢查：骨髓：涂片，活檢，流式細胞學血漿免疫球蛋白（IgG、A、

10、M、D、E） 血、尿蛋白電泳,MM：實驗室檢查,骨髓象 骨髓增生活躍或明顯活躍，主要特點為出現異常漿細胞（骨髓瘤細胞），骨髓瘤細胞占有核細胞總數的10～15％，多者可高達70% ～95%。 骨髓瘤細胞呈圓形或卵圓形，體積大小不均，直徑約15～30μm；核成圓形，可出現凹陷，分葉等畸形，常偏一旁，染色質較正常的漿細胞細致，常不呈車輪狀排列，而呈粗網狀，可有1～2個核仁；胞漿豐富，邊緣常不整齊，呈深藍、灰藍或略帶

11、紫色，不透明，可有空泡，偶見少量嗜天青顆粒或Russel小體，可無核周透明帶。,MM：實驗室檢查,MM：實驗室檢查,MM：實驗室檢查,3. 了解疾病對腎臟影響的檢查：血β2-MG（β2微球蛋白） 隨機尿蛋白/肌酐比值24小時尿蛋白排出量 內生肌酐清除率,MM：實驗室檢查,MM：影像學檢查,頭顱正側位片，頸胸、腰椎正側位片，骨盆正位片，胸部正側位片，疼痛部位的平片等。全身骨掃描。 其它影像學檢查 為了了解腫瘤細胞對機體的侵犯程

12、度，可能還需要檢查腦核磁、胸部CT、淺表淋巴結B超、腹部B超、盆腔B超、腎穿刺等。,MM：影像學檢查,MM：分型,根據骨髓瘤細胞產生的免疫球蛋白，可分型為： （1）IgG型：最為常見，占50%-60%，一般具有典型的“MM”癥狀。易感染，高鈣血癥和淀粉樣變較少見。 （2）IgA型：占20-25%，特點是可見火焰狀瘤細胞、高脂血癥，髓外骨髓瘤相對多見。高鈣血癥明顯，合并淀粉樣變，出現凝血異常及出血傾向機會較多，預后較差。,MM：分型,

13、（3）IgD型：很少見，僅占1.5-5%，特點是發(fā)病年齡較早，多在50歲以下，瘤細胞分化較差，本-周蛋白陽性多見，常合并腎功能不全，骨髓外浸潤較常見。易并發(fā)漿細胞性白血病，生存期短。 （4）IgM型：較少見，易發(fā)生高粘滯血癥或雷諾氏現象。 （5）IgE型：此型罕見。 （6）雙克隆型：甚少見?？梢允荌gG與IgA并存，其它IgM與IgG或與IgA并存也可見。,MM：分型,（7）輕鏈型：占12-20%，因瘤細胞僅合成單克隆輕鏈，缺乏重

14、鏈，總的球蛋白下降（正常的多克隆免疫球蛋白受抑制），血清蛋白電泳不出現M成分，但用免疫固定電泳可檢測出大量單克隆輕鏈，80%-100%有本-周氏蛋白尿，常伴有高鈣血癥，易合并腎功能衰竭和淀粉樣變性，預后很差。 （8）非分泌型：占1%以下，可有典型“MM”臨床表現，血與尿中無異常免疫球蛋白，骨髓中漿細胞增高，有溶骨改變或彌漫性骨質疏松。用熒光抗體法可將此型分為兩個亞型：瘤細胞內無免疫球蛋白或輕鏈合成；瘤細胞內雖有免疫球蛋白或輕鏈合成，但

15、不分泌出來。,MM：診斷,多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準是建立在放射、臨床和病理3項基礎上的。診斷至少需要一個主要指標和一個次要指標，或者至少包括（1）和（2）的3個次要指標。 主要指標： 骨髓中漿細胞明顯增多，超過30％。 組織活檢證實為漿細胞瘤。單克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出現：IgG＞35g/L；IgA＞20g/L；24h尿中出現大量單克隆輕鏈＞1.0g。,MM：診斷,次要指標： 骨髓中漿細胞增多（10～30％）。

16、血清中有單克隆免疫球蛋白，但未達到以上標準。溶骨性病變。正常免疫球蛋白水平降低（＜正常50％），IgG＜6g/L；IgA＜1g/L；IgM＜0.5g/L。,MM：診斷,骨髓瘤的分期標準 I期：須符合下列所有條件：血紅蛋白＞100g/L；血鈣正常（≤12mg/dL）；骨骼X線正?；虺使铝⑿匀芄遣∽?；M球蛋白IgG＜50g/L，IgA＜30g/L，尿輕鏈＜4g/24h。 Ⅱ期：各項標準介于I期和Ⅲ期之間。,MM：診斷,I

17、II期：符合下列至少一項：血紅蛋白＜85g／L；血清鈣＞12mg/dL；X線見多處進行性溶骨性損害；M蛋白阻IgG＞70g/L，IgA＞50 g/L，尿輕鏈蛋白＞12g／24h。 以上每期根據腎功能變化又分為A、B兩種亞型： A：腎功能正常，血肌酐＜176．8μmol/L，尿素氮＜10．7mmol/L。 B：腎功能損害，血肌酐＞176．8μmol/L，尿素氮＞10．7mmol/L。,MM：診斷,幾種特殊類型骨髓瘤的診斷

18、（1）冒煙性骨髓瘤（無癥狀骨髓瘤） 該型一般數年內病程無進展。①符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標準M蛋白≥30g/L，漿細胞≥10%。②無貧血、高鈣血癥及腎功能不全，無骨骼破壞。（2）無分泌型骨髓瘤：有多發(fā)性骨髓瘤的細胞學依據及放射學改變，但血與尿中檢測不到M蛋白。特點：①腎功能損害發(fā)生少；②治療與其他類型的MM相同；③治療反應和生存期與血清或尿中出現M蛋白的相似。,MM：診斷,（3）孤立性骨髓瘤：占漿細胞骨髓瘤的3%-5%，發(fā)病年齡低，最常見

19、癥狀是骨骼損害部位疼痛。 特點：①骨髓中漿細胞病變?yōu)榫衷钚裕\斷靠病變部位的組織學證據，漿細胞＜5%。②多數的孤立性骨髓瘤患者免疫球蛋白正常水平。③沒有貧血、高鈣血癥、腎功能不全。④診斷時不僅要作有關骨骼的常規(guī)X線檢查，而且需要作磁共振檢查以確定為孤立性損害。⑤治療采用放療。50%的患者經3-4年可發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤。,MM：診斷,（4）髓外漿細胞瘤：發(fā)生在骨髓以外的漿細胞腫瘤，可發(fā)生在幾乎所有的器官組織，以上呼吸道最常

20、見，通過活檢可確診，多為IgA型。這類病例骨骼X線檢查正常，骨髓涂片中漿細胞＜5%，一般不伴異常免疫球蛋白增多。治療用40-50Gy的放療，有15%的患者進展為有癥狀的MM。（5）漿細胞白血?。和庵苎獫{細胞的絕對值＞2.0×109/L，漿細胞占外周血白細胞分類的20%，漿細胞白血病可分為原發(fā)（占60%）和繼發(fā)，原發(fā)性漿細胞白血病通常較年輕，肝脾淋巴結腫大常見，較少有骨骼破壞。,MM：診斷要點,中老年人有骨痛或病理性骨折、貧血

21、、蛋白尿或并發(fā)腎功能不全、反復發(fā)熱、球蛋白增高及血沉快者應予詳查。①全身X線骨片有無溶骨及骨質疏松；②骨髓檢查有無異常漿細胞增高，＞10%；③尿本周蛋白是否陽性；④免疫球蛋白測定及血漿蛋白電泳明確有無M成分，異?？寺∶庖咔虻鞍自龈叨Ｃ庖咔虻鞍资芤?；⑤血片可示紅細胞呈緡錢狀排列。凡骨髓檢查異常漿細胞＞10%，伴血清或尿出現單克隆免疫球蛋白或其碎片，正常免疫球蛋白降低，可見骨骼有溶骨改變，具有上述條件者即可確診。,MM：鑒別診斷,轉移

22、癌 腺癌易轉移至骨，發(fā)生溶骨改變，但血清中無M蛋白，血清堿性磷酸酶常增高，骨髓中可找到轉移癌細胞，有原發(fā)癌的存在。甲狀旁腺機能亢進 本病可有骨及腎功能障礙，但血中無M成分，血清堿性磷酸酶增高，骨髓中無異常漿細胞，尿本周蛋白陰性。本病尚有高血鈣及低血磷，甲狀旁腺激素（PTH）水平增高。,MM：鑒別診斷,原發(fā)性巨球蛋白血癥 本病M成分為IgM，IgM多＞10～30g/L，骨髓中淋巴樣漿細胞增多，常伴肥大細胞增多，無骨損害。反應性漿細胞增

23、多癥 有原發(fā)病，骨髓中漿細胞多＜10%，且為成熟型，無骨損害。,MM：化學治療,MP方案 苯丙氨酸氮芥（melphalan）6～8mg/d，應用5～7天；強的松75～100mg/d，應用5～7天。每4～6周重復1次，應堅持用藥1年以上，反應率為50%。M2 方案 環(huán)磷酰胺 400～600mg靜注，第1日；卡氮芥0.5～1mg/kg靜注，第1日；苯丙氨酸氮芥6～8mg/d，口服5～7天；強的松1mg/（kg·d），7天后漸減量

24、至21天停服；長春新堿2mg靜注，第21日。休息兩周后再開始下一療程。αIFN 初治有效率僅約10%～20%，國內多用于維持治療，3×106 U皮下注射，每周3次。,MM：化學治療,耐藥、難治復發(fā)性骨髓瘤的化療 A.VAD方案 長春新堿0.5mg/d，阿霉素 10mg/d，均靜脈滴注， 地塞米松 20mg/d，三藥均連用4天，休息4天為1個周期，3個周期為一療程，有效率可達75%。如遇一般情況差、白細胞低者，長春新堿及阿霉

25、素僅用第1～4日，第2～3周期停用，而地塞米松不變。本方案易致感染，治療前或治療中應預防感染。B.DCEP方案 環(huán)磷酰胺750mg/d靜注，第1～4日；鬼臼乙叉苷 75mg/d靜注，第1～4日；順鉑 25mg/d靜注，第1～4日；地塞米松 40mg/d口服，第1～4日；G-CSF  300μg皮下注射，每日1次直至粒細胞恢復（停藥24h后開始）。此方案可致嚴重骨髓抑制，最好將患者置簡易層流床內預防感染。,MM：支持治療,高鈣

26、血癥 應補足水分，使尿量每日在1500ml以上，強的松60mg，每日2次，或地塞米松10mg靜注，每日2次。腎功能不全 主要應用化療控制本病。予以堿性藥物，使尿液堿化，別嘌呤醇100mg，每日3次，預防尿酸性腎病。骨痛 主要應用全身化療，如不能奏效采用局部放射治療，可迅速減輕局部疼痛。感染 可應用廣譜抗生素，選取病變部位分泌物培養(yǎng)后對致病菌有效的藥物，因本病可致腎損害，對氨基甙類抗生素要慎用。,MM：治療,自身干細胞移植 如

27、患者年齡＜50歲，一般情況好，可考慮應用大劑量苯丙氨酸氮芥140mg/m2 ，收集外周血干細胞，行自體外周血干細胞移植等。,MM：治療展望,多發(fā)性骨髓瘤（MM）的化療始于上世紀60年代，此后30年中，苯丙氨酸氮芥聯合潑尼松（MP）一直是MM的標準治療方案。近5年來，MM的治療由于新藥的出現發(fā)生了劃時代變化。沙利度胺、硼替佐米（萬珂）、lenalidomide陸續(xù)被批準用于治療MM.,MM：治療展望,沙利度胺較常見的不良反應包括周圍神經病

28、變（經常不可逆）、深靜脈血栓、肺栓塞、胃腸道毒性和致畸等。lenalidomide的周圍神經病變不常見，但仍然有深靜脈血栓、肺栓塞和胃腸道毒性等不良反應，是否致畸尚未有定論。萬珂安全性好，并且和多種化療藥物聯合具有療效疊加和協同效應，故而萬珂的聯合方案日益受到重視。有關萬珂的聯合方案有多個Ⅱ期臨床試驗研究正在進行之中，聯合用藥包括地塞米松、苯丙氨酸氮芥、沙利度胺、環(huán)磷酰胺等。,MM：預后,MM的預后不良因素：高β2微球蛋白水平、高漿

29、細胞標志指數、乳酸脫氫酶增高、C-反應蛋白增高、原漿細胞形態(tài)、低白蛋白血癥、高齡、高血肌酐濃度、亞二倍體性，漿細胞內RNA含量少，貧血、高鈣血癥、血小板減少，原發(fā)耐藥和疾病進展，對治療反應快。另外，細胞遺傳和分子學特征作為判斷預后的決定性因素的重要性不斷得到重視。但臨床不是經常應用。,MK：概述,多發(fā)性骨髓瘤腎損害(The Renal Lesions Associated with Multiple Myeloma)亦稱之為骨髓瘤腎(M

30、yeloma Kidney, MK)，是多發(fā)性骨髓瘤的重要表現之一。臨床表現為腎功能不全和蛋白尿，亦可表現為腎小管功能障礙，包括腎小管酸化功能障礙和濃縮功能異常，偶見范可尼綜合征。,MK：概述,多發(fā)性骨髓瘤患者腎臟病變的構成譜包括“骨髓瘤腎”，即管型腎??；輕鏈淀粉樣變性；單克隆免疫球蛋白沉積?。惠^少見的冷球蛋白血癥腎小球腎炎和增生性腎小球腎炎。MK患者自然腎活檢研究結果示管型腎病40%～63%，輕鏈沉積病16%～26%，淀粉樣變性7%～

31、30%，冷球蛋白血癥腎臟病不到1%。由于不同的腎臟損害治療方法不同，預后也迥然有異，在評估骨髓瘤患者時基于腎活檢的診斷非常重要。,MK：發(fā)病機制,管型腎病、單克隆免疫球蛋白沉積病和淀粉樣變性的腎臟病理改變不同，但在各自情況下初始發(fā)病步驟是腫瘤性漿細胞克隆在骨髓內生成異常免疫球蛋白片段（通常是免疫球蛋白輕鏈）。在正常和腫瘤性免疫球蛋白合成時漿細胞生成過量的輕鏈釋放到循環(huán)中。正常輕鏈由腎小球濾過并由小管胞呑及代謝，既不沉積在腎組織內也不引起

32、病理變化。正常情況下生成的輕鏈與腫瘤性漿細胞生成的輕鏈的二歧行為提示免疫球蛋白分子突變是多發(fā)性骨髓瘤所見有別的病理損害的基礎。,管型腎?。号R床表現,管型腎病患者表現為腎功能不全，有時腎功能不全甚至很嚴重（如血清肌酐超過700μmol/L）。高達50%的患者腎功能衰竭為急性，常因脫水、感染、高鈣血癥，應用造影劑或非甾體類等促成因素而引起。蛋白尿雖為管型腎病患者的臨床特征，但只有10%的患者為腎病綜合征。與無腎衰竭的骨髓瘤患者比較，管型腎病

33、患者高鈣血癥、嚴重貧血、晚期骨髓瘤和輕鏈骨髓瘤更多見。腎衰竭的危險性與輕鏈排出水平相關。,管型腎病：病理,多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎功能不全患者腎臟病理變化呈多樣性，但以管型腎病最多見。管型腎病的診斷依據為遠端腎單位內可見由輕鏈構成的管型形成，管型中輕鏈與血清和尿液中輕鏈一致；免疫熒光染色僅限于一種輕鏈。管型中含有一種輕鏈、免疫球蛋白、血清其它蛋白和Tamm-Horsfall蛋白。,管型腎?。翰±?,圖示骨髓瘤腎病輕鏈局限于管型中。免疫球蛋白κ

34、輕鏈染色強陽性，而同一管型免疫球蛋白λ染色陰性。,管型腎?。翰±?蘇木素-伊紅染色管型呈強嗜曙紅性，因管型呈板層性并易碎裂而看上去似乎“很脆弱”。管型周圍可見巨噬細胞和巨大細胞。管型與小管破裂相關，小管破裂后可引起間質性腎炎。管型形成范圍與間質纖維化及小管萎縮程度并不一致。盡管在小管間質病變發(fā)病機制中管型起一定作用，但腎功能與間質纖維化和小管萎縮相關，而與管型形成無關。,管型腎?。翰±?,骨髓瘤管型腎病，嗜曙紅管型破裂為片狀碎片，提示管

35、型很脆弱。小管萎縮及扁平上皮，間質纖維化并點灶狀淋巴細胞浸潤。,管型腎?。翰±?Tamm-Horsfall蛋白是髓襻升支粗段產生的糖蛋白，濾過的輕鏈與Tamm-Horsfall蛋白碳水化合物部分共聚合可引起遠端腎單位腎內梗阻。管型腎病時導致管型形成的因素包括：凝溶蛋白濃度、鈣濃度、pH、氯化鈉濃度、小管流速、脫水、高鈣血癥、呋塞米、NSAID及靜脈給予造影劑。,管型腎?。褐委?初始治療應針對導致GFR下降和管型沉積的可逆因素，包括補充容

36、量、堿化尿液、停用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛劑、避免靜脈給予含碘造影劑等。雙磷酸鹽雖然對治療高鈣血癥有用，但可誘發(fā)急性腎衰竭，應慎重使用。經初始治療與化療聯合治療后約50%的患者在一月內腎功能恢復正常，其壽命與無腎衰竭的骨髓瘤患者相同。治療后預示腎功能恢復的因素包括以前腎功能正?；蜉p度腎功能不全，存在可逆因素（如容量不足、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛劑、高鈣血癥等）及早期強化治療。,管型腎?。褐委?骨髓瘤的主要治療目標是通過單純化療或化療后自體干細胞移植誘導

37、潛在惡性疾病緩解，降低輕鏈形成水平。應保留潑尼松和苯丙氨酸氮芥療法用于因高齡（＞70～75歲）或明顯患有多種疾病共存狀態(tài)而不適合自身干細胞移植的患者。新診斷的骨髓瘤患者首選誘導治療，可單獨應用地塞米松或聯合應用地塞米松與沙利度胺或長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星等，繼之自身干細胞移植。苯丙氨酸氮芥因可干擾干細胞動員而應避免應用。自身干細胞移植應答率高達85%。,管型腎病：治療,血漿置換療法曾被用于快速降低腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者血漿輕鏈

38、濃度。兩個小型前瞻性研究表明血漿置換療法可改善患者腎功能和生存時間，而推薦用于治療多發(fā)性骨髓瘤時腎衰竭。但近期大樣本前瞻性隨機對照研究結果未能證明需要透析的多發(fā)性骨髓瘤患者血漿置換療法的優(yōu)勢。,管型腎病：透析與腎移植,即使給予強化治療，仍有65%的管型腎病患者在作出診斷后3個月內進展至終末期腎臟病。表現為嚴重或進展性腎衰竭的患者多數似乎不可逆轉，80%以上就診時需要透析，僅15%腎功能有所恢復。因多發(fā)性骨髓瘤預后不良，腎移植不作為可供選

39、擇的治療方法之一。,管型腎?。侯A后,腎臟疾病如腎功能不全對疾病預后有重要意義，特別是多發(fā)性骨髓瘤，原因在于發(fā)病率和病死率顯著增加。骨髓瘤患者中位存活時間約36月，5年存活率約18%～27%。腎衰竭是骨髓瘤患者僅次于感染的最常見的死亡原因之一。初診時血清肌酐＜124μmol/L的患者中位存活時間為44月，血清肌酐124μmol/L～177μmol/L的患者中位存活時間為18月，血清肌酐＞177μmol/L的患者中位存活時間為≤4月。,MI

40、DD：概述,在腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者中約有1/4為MIDD，其中70%腎活檢診斷早于異常球蛋白血癥診斷。MIDD以輕鏈沉積病最多見，約占70%；而輕鏈沉積病中70%以上為κ輕鏈。由單型重鏈沉積引起的重鏈沉積病約占20%，單克隆輕鏈和重鏈沉積引起的MIDD約占10%。與異常球蛋白血癥相關的多種病變可共在于同一活檢組織并具有重要預后意義，MIDD中管型腎病高達21%，淀粉樣變較少見。,MIDD：臨床表現,MIDD多見于老年人，平均發(fā)病

41、年齡58歲（28～94歲）。96%的患者就診時血肌酐＞133μmol/L，其中52%被視為急性，44%被視為慢性。84%的患者尿蛋白＞1g/d，40%為腎病水平蛋白尿。免疫固定試驗證實94%的MIDD患者血清或尿液中存在單克隆蛋白，其中65%為多發(fā)性骨髓瘤。與無骨髓瘤的患者比較，多發(fā)性骨髓瘤的MIDD患者更易發(fā)生急性腎衰竭（18% vs 67%，P＜0.0001），血清肌酐水平更高（229μmol/L vs 415μmol/L）。,MI

42、DD：臨床表現,與淀粉樣變相似，MIDD腎外表現多見，心臟和肝臟受累可達80%。心血管可有充血性心力衰竭、心臟肥大和心律失常。肝臟表現有肝臟腫大、肝功能不全等。胃腸道和神經系統癥狀較少。,MIDD：病理,可見腎臟和其它內臟基底膜單克隆免疫球蛋白輕鏈、重鏈、輕鏈和重鏈沉積，沉積物剛果紅染色陰性，電鏡下觀察無原纖維形成。約1/3的患者可見MIDD與骨髓瘤管型腎病共存狀態(tài)，此類患者預后不良。此外有部分患者MIDD僅累及小管，而腎小球內無沉積，

43、亦無結節(jié)性腎小球硬化或管型腎病。,MIDD：病理,各種類型的MIDD組織學和超微病理變化相似。約60%的MIDD患者有類似糖尿病腎病的結節(jié)性腎小球硬化。腎小球內有多個PAS染色陽性，銀染和剛果紅染色陰性的無細胞性結節(jié)，結節(jié)可壓迫毛細血管，毛細血管壁亦可增厚。電鏡下可見內皮下不連續(xù)的顆粒狀電子致密物沉積，并彌漫性浸潤至基底層。雖然腎小球常含有單型免疫球蛋白線狀沉積，但這種情況反復無常。,MIDD：病理,,圖示單克隆免疫球蛋白沉積病彌漫性結

44、節(jié)性腎小球硬化,MIDD：病理,腎小管可見明亮、可縮進、PAS染色陽性，剛果紅染色陰性的基底膜帶狀增厚，以髓質最為明顯。相似變化亦可見于直小血管周圍，髓質間質無此改變。罕見補體沉積，無淀粉樣蛋白P成分。電鏡下可見腎小管基底膜外側（間質側）點狀電子致密物沉積，而無原纖維形成依據。,MIDD：病理,圖示免疫熒光檢查示腎小管基底膜免疫球蛋白κ輕鏈染色陽性（A），而λ輕鏈染色陰性（B）。,MIDD：病理,電鏡示明顯增厚的基底膜將腎小管上皮細胞與

45、基質分開，點狀電子致密物濃集在基底膜基質側。,MIDD：治療,MIDD的治療類似多發(fā)性骨髓瘤，由單純性化療或化療與自身干細胞移植聯合治療組成，化療常用苯丙氨酸氮芥和潑尼松。苯丙氨酸氮芥和潑尼松療法5年總體人存活率和腎存活率分別為70%和37%。開始就診時血清肌酐升高幅度與治療應答率呈反變。小樣本非對照研究支持MIDD患者選擇大劑量化療與自身干細胞移植聯合治療。,MIDD：預后,MIDD患者透析后生存時間為7月～48月。因骨髓瘤預后惡劣而

46、不主張在此類患者進行腎移植。 MIDD患者中位生存時間為4年。6月、1年和4年生存率分別為86%、66%和52%。重要的死亡預告因素包括高齡、多發(fā)性骨髓瘤和腎外表現。,免疫細胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：概述,在多發(fā)性骨髓瘤患者中30%可見AL-淀粉樣變，反之在AL-淀粉樣變患者中僅20%為多發(fā)性骨髓瘤。蛋白尿是患者初診時最常見的臨床表現，約80%的患者有蛋白尿，其中30%～50%為腎病綜合征。約50%的患

47、者腎功能不全，常為慢性，其中20%血清肌酐水平＞177?mol/l。90%的AL-淀粉樣變患者在診斷時免疫固定或免疫電泳試驗證實血清或尿液中有單克隆蛋白。,免疫細胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：概述,70%患者尿中可見單克隆輕鏈，與MIDD患者不同，ML-淀粉樣變患者中80%尿液中為λ輕鏈。AL-淀粉樣變的診斷需要組織學證實淀粉樣蛋白。聯合應用骨髓穿剌和骨髓活檢可診斷出90%的AL-淀粉樣變患者，初始診斷時推薦骨髓穿剌

48、，繼之骨髓活檢。若骨髓穿剌和活檢結果陰性，有腎臟疾病臨床證據的患者95%上經腎活檢可明確診斷。,免疫細胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：病理,淀粉樣變的診斷取決于組織化學和超微病理證實腎組織中淀粉樣蛋白。淀粉樣蛋白沉積物呈嗜曙紅、PAS染色弱陽性而無細胞成分。其與膠原、纖維蛋白、腎小球內蓄積物和血管病變等玻璃樣沉積物的區(qū)別在于淀粉樣蛋白對剛果紅親合力高，剛果紅染色切片偏振光下觀察呈雙折射。,免疫細胞衍生性淀粉樣變(AL-

49、Amyloidosis)：病理,腎淀粉樣變剛果紅染色雙折射。剛果紅染色腎小球經偏振濾光片觀察呈綠色雙折射。,免疫細胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：病理,電鏡下可見淀粉樣蛋白沉積物呈隨機排列的平均直徑90 À～110À的無分支原纖維。淀粉樣沉積物幾乎見于所有腎小球和血管，腎小球內初媽沉積部位為系膜區(qū)。沉積范圍逐步擴展到內皮下，浸潤并取代基底層，腎小球基底膜局灶性散開、失去銀易染性并斷裂。淀粉樣蛋白上皮

50、下沉積可形成銀染陽性釘突而易于與膜性腎病混淆?；顧z組織小管和間質受累不常見，若病變累及小管間質則髓質間質和直小血管較皮質更易受累。,免疫細胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：病理,圖示腎淀粉樣變超微結構。淀粉樣沉積呈長度不定的隨機排列的直徑10nM原纖維。,免疫細胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：治療,治療重點是應用細胞毒藥物抑制單克隆副蛋白生成。標準化療包括潑尼松和苯丙氨酸氮芥，晚近應用大劑量化療與自身干

51、細胞移植。近期采用更為敏感的游離輕鏈定量測定方法證明治療誘導血液學緩解（血清游離輕鏈減少50%）的AL型淀粉樣變患者存活時間明顯延長，病情穩(wěn)定甚至消退。,免疫細胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：治療,對仔細選擇的AL型淀粉樣變患者自身干細胞移植似乎是一種可供選擇的治療方法，即使這些患者已進入終末期腎臟病階段。不幸的是僅有20%的AL型淀粉樣變患者適合自身干細胞移植。由于干細胞移植僅適用于疾病限定階段的患者，故對于AL型淀

52、粉樣變的患者來說早發(fā)現早治療至關重要。,免疫細胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：透析與移植,腎臟病變在AL型淀粉樣變患者中非常多見，其中1/3的患者進展至終末期腎臟病。AL型淀粉樣變患者由明確診斷到開始透析的中位時間約15個月。處于透析治療的患者中位生存時間為8至22個月。接受透析治療的各種原因引起的終末期腎臟病患者一年總體死亡率為22%，而AL型淀粉樣變患者一年死亡率高達44%。處于透析治療的患者死亡的主要原因是淀粉樣

53、變腎外病變進展，特別是心臟淀粉樣變。,免疫細胞衍生性淀粉樣變(AL-Amyloidosis)：透析與移植,由于合并終末期腎臟病的系統性淀粉樣變患者預后惡劣，淀粉樣變復發(fā)引起移植物失功能的風險很高，故很少考慮給予淀粉樣變患者進行腎移植。近年來自身干細胞移植明顯改善了AL型淀粉樣變合并終末期腎臟病患者的預后，腎移植已成為一種可行的選擇。成功的干細胞移植為更多AL型淀粉樣變患者提供了接受腎移植的機會。,免疫細胞衍生性淀粉樣變(AL-Amylo

54、idosis)：預后,AL型淀粉樣變合并腎病綜合征患者中位生存時間為16個月。24小時尿蛋白水平與生存時間無關，但λ輕鏈預后較κ輕鏈惡劣（中位生存時間 12月 vs 30月，P=0.01）。腎功能不全亦為預后不良指標，血清肌酐＞115?mol/l的患者中位生存時間為15個月，而腎功能正常者中位生存時間為30個月。充血性心力衰竭是AL型淀粉樣變預后惡劣的標志，其中位生存時間＜6月。,請各位多多指教！祝大家身體健康、事業(yè)有成！