1、房顫卒中二級(jí)預(yù)防,江蘇省蘇北人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科陳蓓蕾,主要內(nèi)容,,,,結(jié)合臨床實(shí)踐，從最新指南看房顫相關(guān)性腦卒中患者的卒中預(yù)防,,,房顫卒中二級(jí)預(yù)防刻不容緩,,新型口服抗凝藥在房顫卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用,,,房顫所致卒中占所有缺血性卒中的15%-20%。,卒中分類,1. Song S, et al. Stroke Res Treat. 2012; 2012; 735097.2. Kelley RE, Minagar A. South

2、 Med J. 2003; 96(4): 343-93. Go AS. Am J Geriatr Cardiol. 2005; 14(2): 56-61,心源性卒中：缺血性卒中的主要類型之一,Albers GW, et al. Chest. 2001 Jan;119(1 Suppl):300S-320S.,2001年 CHEST 回顧,85%的卒中為缺血性卒中，心源性卒中占所有缺血性卒中的20%,心源性卒中比例呈上升態(tài)勢(shì)，臨床需積極關(guān)

3、注,Carrera E, et al. Cerebrovasc Dis. 2007;24(1):97-103.,我國(guó)每年由房顫導(dǎo)致的卒中患者約23.7萬(wàn)例,1. Li Y, et al. Biomed Environ Sci. 2013; 26(9): 709-7162. Arch Intern Med. 1994 Jul 11;154(13):1449-57.3. Oldgren J, et al. Circulation. 20

4、14 Apr 15;129(15):1568-76.,526萬(wàn)房顫患者,4500例/10萬(wàn)房顫患者發(fā)生卒中,23.7萬(wàn)房顫相關(guān)性卒中患者,卒中史是房顫患者卒中復(fù)發(fā)的高危因素,1. Gage BF, et al. Circulation. 2004; 110(16): 2287-2292;2. Friberg L, et al. Eur Heart J. 2012; 33(12): 1500-1510;,7,,卒中史也是房顫患者大

5、出血和顱內(nèi)出血的高危因素,Friberg L, et al. Eur Heart J. 2012 Jun;33(12):1500-10,8,,既往缺血性卒中 vs. 無(wú)缺血性卒中,TIA：短暫性腦缺血發(fā)作,主要內(nèi)容,,,,結(jié)合臨床實(shí)踐，從最新指南看房顫相關(guān)性腦卒中患者的卒中預(yù)防,,,房顫卒中二級(jí)預(yù)防刻不容緩,,新型口服抗凝藥在房顫卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用,,,病例介紹,,如何進(jìn)一步進(jìn)行診療？,如何評(píng)估房顫患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),TIA或缺血

6、性卒中患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)每年將近7-10%。CHADS2和CHA2DS2-VASc評(píng)分每增加1分，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)上升22%,1. Walter N. Kernan, et al. Stroke. 2014;45:2160-2236.2. January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):e1-76.3、Ntaios G, et al. Neurology. 2015 Mar

7、 24;84(12):1213-9.,房顫患者的卒中復(fù)發(fā)率（/1000患者-年）（n=554）,HR:1.22, 95%CI:1.05-1.41, P=0.01,HR:1.22, 95%CI:1.07-1.38, P<0.01,HR：獨(dú)立預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)率,全面評(píng)估，篩選房顫相關(guān)卒中的患者,國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)腦卒中醫(yī)療質(zhì)量控制中心. 中華內(nèi)科雜志. 2014;53(8):665-672.,2014年缺血性卒中／短

8、暫性腦缺血發(fā)作患者合并心房顫動(dòng)的篩查及抗栓治療中國(guó)專家共識(shí),2016新增,對(duì)于大部分房顫患者，您最常使用的卒中二級(jí)預(yù)防方案是,,,A. 口服抗凝藥物單藥治療B. 抗血小板藥物單藥治療C. 雙重抗血小板治療D. 抗凝+抗血小板藥物聯(lián)合,,,,？,,房顫血栓與動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成機(jī)制存在差異,Hart RG, et al. Cerebrovasc Dis. 2000 Jan-Feb;10(1):39-43.,,,細(xì)胞因素為主(如

9、血小板),血栓栓塞并發(fā)癥心源性卒中其他系統(tǒng)栓塞,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成非心源性卒中心肌梗死…,房顫,血漿因素為主(如凝血因子),*聯(lián)合Rx：阿司匹林聯(lián)合無(wú)效劑量華法林，等同于單用阿司匹林,,P=0.02,P=0.06,,阿司匹林預(yù)防房顫相關(guān)腦卒中的療效有限,Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.,研究，發(fā)表年,抗血小板藥物較安慰劑或?qū)φ战M,阿司匹林相

10、關(guān)研究(n=7),AFASAK I, 1989(2);1990(3)SPAF I, 1991(5)EAFT, 1993(8)ESPS II, 1997(13)LASAF, 1997(17) 每天 隔天UK-TIA, 1999(18) 300 mg/天 1200 mg/天JAST, 2006(26),100% 50% 0

11、-50% -100%,相對(duì)危險(xiǎn)降低(95% CI),抗血小板藥物更優(yōu) 安慰劑或?qū)φ战M更優(yōu),(RRR=19%, 95% CI -1%—35%),,,,,,,,,,口服抗凝藥*較阿司匹林降低了房顫相關(guān)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)38%,誤差范圍 = 95%置信區(qū)間; RRR：相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降幅Shi XX., et al. Int J Clin Exp Med. 2015 Jun 15;8(6):8384-97.,AFASAK

12、IBAFTAACTIVE-WSPAF IiaPATAFSPAF IibAFASAK II所有研究,,,,華法林更優(yōu),阿司匹林更優(yōu),,,,,研究或亞組,風(fēng)險(xiǎn)率（95%CI）,風(fēng)險(xiǎn)率（95%CI）,,38%RRR,,*口服抗凝藥：華法林,,,,,,,0.01,0.1,1,10,100,0.32(0.12，0.90)0.49(0.29，0.84)0.580.770.800.861.130.62,,總體效應(yīng)：P

13、<0.0001,阿司匹林與口服抗凝藥*相比，血栓栓塞事件發(fā)生率升高，出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，,Olesen JB, et al. Thromb Haemost. 2011;106(4):739.,HR:0.98(95CI:0.93-1.04),HR:1.73 (95CI:1.64-1.83),丹麥全國(guó)房顫注冊(cè)臨床試驗(yàn)132,372同期所有出院的非瓣膜病房顫患者,CHADS2：2-6分,*口服抗凝藥：華法林,,真實(shí)世界房顫患者的缺血性

14、卒中發(fā)生率,口服抗凝藥：1.66/100患者年（范圍：0-4.9）,抗血小板治療：4.45/100患者年（范圍：2.0-10）,未治療：4.45/100患者年 范圍：0.25-5.9,真實(shí)世界數(shù)據(jù)抗凝治療方可降低房顫患者的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn),接受抗血小板治療/未治療的患者的大出血發(fā)生率（32項(xiàng)研究）與口服抗凝藥相似“真實(shí)世界”臨床實(shí)踐中，抗血小板治療/未治療的房顫患者的缺血性卒中發(fā)生率較口服抗凝藥患者更高。,Ogilvie

15、IM, et al. Thromb Haemost. 2011; 106(1): 34-44,,缺血性卒中發(fā)生率相當(dāng),,62.7%發(fā)生率,,P=0.0003,P=0.001,口服抗凝藥*較阿司匹林+氯吡格雷降低了房顫相關(guān)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)41%,伴有至少一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的房顫患者隨機(jī)分組，接受口服華法林抗凝治療(目標(biāo)INR 2.0-3.0，N=3371)，或氯吡格雷75 mg qd + 阿司匹林75 -100 mg qd治療(N=3335)。

16、主要有效性終點(diǎn)是腦卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)血栓栓塞、心肌梗死或血管性死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)。,Connolly S, et al. Lancet. 2006; 367: 1903-1912,↓30%,41%,,*口服抗凝藥：華法林,,P=0.001,口服抗凝藥*較阿司匹林+氯吡格雷降低了總體出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)17%,伴有至少一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的房顫患者隨機(jī)分組，接受口服華法林抗凝治療(目標(biāo)INR 2.0-3.0，N=3371)，或氯吡格雷75 mg qd +

17、 阿司匹林75 -100 mg qd治療(N=3335)。主要有效性終點(diǎn)是腦卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)血栓栓塞、心肌梗死或血管性死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)。,Connolly S, et al. Lancet. 2006; 367: 1903-1912,17%,,*口服抗凝藥：華法林,指南不推薦NVAF患者采用雙抗治療,Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul;45(7)2160-236.,指南不推薦所有缺血性卒中或TI

18、A患者進(jìn)行雙抗治療，但對(duì)于臨床明顯冠狀動(dòng)脈疾病患者是可應(yīng)用的，尤其是急性冠脈綜合征或植入支架的患者 (證據(jù)等級(jí)IIb; 證據(jù)級(jí)別C). (新推薦)目前無(wú)明顯證據(jù)表明雙抗治療較抗凝單療可降低房顫患者卒中或心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)，反而有確切證據(jù)表明其增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于大部分卒中相關(guān)房顫患者，應(yīng)避免在抗凝藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿司匹林。,各大指南均建議房顫卒中患者應(yīng)使用抗凝藥物進(jìn)行卒中二級(jí)預(yù)防,Kernan WN, et al. Stroke

19、. 2014 Jul;45(7):2160-236中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志. 2015; 48(4): 258-273 European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee.Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457-507.,AHA：美國(guó)心臟協(xié)會(huì)；ASA：美國(guó)卒

20、中協(xié)會(huì),ESO：歐洲卒中組織,,A. <7天B. <14天C. <1個(gè)月D. <3個(gè)月,,對(duì)于大多數(shù)NVAF患者，啟動(dòng)口服抗凝藥物的最佳治療時(shí)機(jī),？,指南推薦的啟動(dòng)口服抗凝藥物治療的時(shí)機(jī),Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul;45(7)2160-236.,大部分卒中或TIA的房顫患者在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀14天后啟動(dòng)口服抗凝藥物治療是合理的 (證據(jù)等級(jí)IIa; 證據(jù)級(jí)別B). (新

21、推薦)存在高風(fēng)險(xiǎn)出血時(shí)(如大面積梗死、出血性轉(zhuǎn)化的早期影像、未控制的高血壓或出血傾向)，延遲啟動(dòng)口服抗凝藥物治療超過14天是合理的(證據(jù)等級(jí)IIa; 證據(jù)級(jí)別B). (新推薦),,,對(duì)于NVAF患者，您最常處方的口服抗凝藥物,？,,華法林局限性,傳統(tǒng)口服抗凝藥物華法林的局限性影響其臨床應(yīng)用,,中國(guó)多中心(62家醫(yī)院)前瞻性的注冊(cè)研究(QUEST研究)：在4782例急性缺血性卒中患者中，499例具有明確的房顫病史，在這些合并房顫的卒中

22、患者中，抗凝藥的總體使用率僅為20%。 在卒中后3個(gè)月，抗凝藥的使用率僅為13%，卒中后12個(gè)月，抗凝藥的使用率為10%。,,中國(guó)房顫卒中二級(jí)預(yù)防華法林使用率僅為10%左右,Gao Q, et al. Int J Stroke. 2013 Apr;8(3):150-4.,,房顫卒中二級(jí)預(yù)防更應(yīng)關(guān)注獲益和風(fēng)險(xiǎn)的平衡,Circulation. 2013; 127: 1916-26.Charidimou A, et al. Front Ne

23、urol. 2012 Sep 19;3:133. eCollection 2012.,出血,未來(lái)缺血性卒中,風(fēng)險(xiǎn) vs 獲益評(píng)估,個(gè)體化抗栓治療策略,選擇治療藥物：安全-有效 ？,所有卒中和全身性栓塞,新型口服抗凝藥可降低既往卒中房顫患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),Gomez-Outes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723.,,,,新型口服抗凝藥可降低既往卒中房顫患者的出血風(fēng)險(xiǎn),Gomez-Outes A, et a

24、l. Thrombosis. 2013; 640723.,,,,,大出血,顱內(nèi)出血,,,,,主要內(nèi)容,,,,,結(jié)合臨床實(shí)踐，從最新指南看房顫相關(guān)性腦卒中患者的卒中預(yù)防,,,房顫卒中二級(jí)預(yù)防刻不容緩,,新型口服抗凝藥在房顫卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用,,,新型抗凝藥，克服了華法林固有局限,Sinnaeve PR, et al. J Intern Med. 2012 Jan;271(1):15-24. Boehringer Ingelheim.

25、 Pradaxa: summary of product characteristics,,與控制良好的華法林相比，新型抗凝藥顯著降低缺血性卒中的NOAC*,Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–51. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–6Connolly SJ et al. N Engl J Med.

26、2014; 371(15): 1464-1465Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365(10):883–91Granger CB. N Engl J Med 2011;365(11):981–9.Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-104,↓24%P=0.03 (Sup),達(dá)比加群 150mg BID,RE-LY 

27、4;,↓6%P=0.58,利伐沙班 20 mg QD,ROCKET-AF,↓8%P=0.42,阿哌沙班 5 mg BID,ARISTOTLE,60 mg 30 mg NS ↑41% P=0.97 P<0.001,依度沙班 60/30mg QD,ENGAGE-AF,NOAC：新型口服抗凝藥物,*數(shù)據(jù)來(lái)源：RE-LY研究，意向性治療人群，達(dá)比加群150mg BID,,與華法林相比的缺血性卒

28、中風(fēng)險(xiǎn),與控制良好的華法林相比，新型抗凝藥卒中或全身性栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與華法林類似,達(dá)比加群110 mg和150 mg預(yù)防卒中和系統(tǒng)性栓塞的療效與既往卒中和TIA之間無(wú)顯著交互作用(交互P值分別為0.62和0.34)，提示在這類患者中，110mg達(dá)比加群不劣于華法林，150mg 達(dá)比加群優(yōu)于發(fā)華林,Diener HC, et al. Lancet Neurol. 2010 Dec;9(12)1157-63.,,事件數(shù)/患者數(shù)

29、 65/1195 55/1195 51/1233,卒中亞組,與控制良好的華法林相比，新型抗凝藥大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與華法林類似,Diener HC, et al. Lancet Neurol. 2010 Dec;9(12)1157-63.,事件數(shù)/患者數(shù) 97/1195 65/1195 102/1233,卒中亞組,與控制良好的華法林相比，新型抗

30、凝藥顯著降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率,Diener HC, et al. Lancet Neurol. 2010 Dec;9(12)1157-63.,,RR 0.20(0.08-0.47)RRR80%,,RR 0.41(0.21-0.79)RRR59%,事件數(shù)/患者數(shù) 30/1195 6/1195 13/1233,卒中亞組,,出血性卒中,,卒中/全身性

31、栓塞,,缺血性卒中,,胃腸道出血,,大出血,達(dá)比加群150mg BID（n=2782例),利伐沙班20mg/15mg QD（n=932例),↓55%HR=0.45(95% CI 0.28-0.72),新型抗凝藥在亞洲房顫患者中具有顯著的療效和安全性,N/A：數(shù)據(jù)未獲得或未發(fā)表Hori M, et al. Stroke. 2013 Jul; 44 (7):1891-6.Wong KS, et al. Stroke. 2014

32、 Jun;45(6):1739-47.,↓45%HR=0.55(95% CI 0.32-0.95),↓78%HR=0.22(95% CI 0.06-0.77),↓43%HR=0.57（95% CI 0.38-0.84）,↓31%HR=0.69,(95% CI 0.37-1.27),相當(dāng),↓24%HR=0.76(95% CI 0.42-1.37),↓7%HR=0.93(95% CI 0.48-1.84),↓61%