1、冷球蛋白血癥腎損害,,,冷球蛋白(cryoglobulin)是指血漿溫度降至4～20℃時，發(fā)生沉淀或膠凍狀，溫度回升到37℃時，又溶解的一類球蛋白。正常血清僅含微量的冷球蛋白，當其濃度超過100mg/L時，稱為冷球蛋白血癥。,血清冷球蛋白增高者伴有腎小球病變，稱之為冷球蛋白血癥腎損害,1.冷球蛋白血癥的基本類型分為3種：,(1)單克隆型冷球蛋白血癥(Ⅰ型)：免疫球蛋白中以IgM為最多見，依次為IgG、IgA及輕鏈蛋白。常見于多發(fā)性骨髓瘤

2、及原發(fā)性巨球蛋白血癥(占50%)，其他淋巴細胞增生性疾病及少數(shù)自身免疫性疾病(占25%)，原發(fā)性冷球蛋白血癥約占25%。這型最常見于造血系統(tǒng)的惡性疾病。患者血中白細胞計數(shù)會錯誤的增加，這是因為大聚合物的形成。在37℃時紅細胞沉降率比在室溫下快。C4的濃度比C3明顯降低。,,(2)單克隆－多克隆型冷球蛋白血癥(Ⅱ型)：血清中含有一種單克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此種單克隆免疫球蛋白多為IgM，其次為IgG及IgA，故構成

3、IgM-IgG型、IgG-IgG及IgA-IgG型免疫復合物。多見于多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥及其他淋巴細胞增生性疾病(60%～70%)，自身免疫性疾病(30%)及原發(fā)性冷球蛋白血癥者占10%。這型常與腎小球疾病、感染性疾病(病毒或細菌，特別是丙型肝炎病毒)有關。據(jù)估計，50%～75%的患者有潛在的丙型肝炎病毒感染。,,(3)多克隆型冷球蛋白血癥(Ⅲ型)：血清中含有兩種或以上的克隆Ig，構成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等

4、復合物。多見于慢性感染(如HCV感染)及自身免疫性疾病(30%～50%)，淋巴細胞增生性疾病(10%～15%)，原發(fā)性冷球蛋白血癥者占40%。Abrahamian等經病例對照分析發(fā)現(xiàn)，HCV陽性的肝移植者，20%合并有Ⅲ型冷球蛋白血癥，臨床常見有紫癜和腎小球腎炎，病理為膜增生性腎小球腎炎。,冷球蛋白血癥的臨床表現(xiàn),(1)原發(fā)性冷球蛋白血癥以青年人及中年人為多見，女性較男性略多。當患者遇寒冷體表溫度降低，肢端血管中的冷球蛋白發(fā)生沉淀或呈膠

5、凍狀，堵塞了毛細血管，并使血管壁發(fā)生缺血性壞死及血管痙攣，皮膚出現(xiàn)紫癜及寒冷性蕁麻疹為最多見，部分病人可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。病人可有關節(jié)痛、肝脾腫大、淋巴結腫大、周圍神經炎(如感覺異常及麻木)及血管炎綜合征等。個別患者可有冷球蛋白血癥性小腿潰瘍，主要是由于皮膚的血管炎所致。,,(2)腎損害的臨床表現(xiàn)：急性腎損害多見于Ⅲ型冷球蛋白血癥，癥狀似急性腎小球腎炎，部分病人呈急性腎功能衰竭。慢性腎損害多見于Ⅱ型冷球蛋白血癥，以持續(xù)性無癥狀性蛋白尿和血尿

6、及腎病綜合征為主要表現(xiàn)。有不同程度的腎功能減退，后期發(fā)展至慢性尿毒癥。,疾病病因,主要原因是由于在寒冷條件下，多種疾病患者的循環(huán)中會出現(xiàn)異常的免疫球蛋白，包括SLE、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、系統(tǒng)性血管炎、白血病、丙型肝炎和其他急性和慢性的感染、巨球蛋白血癥和多發(fā)性骨髓瘤。引起腎小球腎炎發(fā)展的因素有賴于冷球蛋白的活性，而皮膚血管炎需要冷球蛋白和類風濕因子的活性。這提示皮膚和腎臟血管炎具有不同的發(fā)病機制。但共同的特點是在寒冷條件刺激下免

7、疫球蛋白凝固并沉積于全身中小血管而引發(fā)血管炎性疾病。,病理生理,冷球蛋白血癥主要是由于循環(huán)免疫復合物和補體在全身中小血管的沉積所致的血管炎。原發(fā)性冷球蛋白血癥Ⅱ型和Ⅲ型的腎病變發(fā)生率較高，尤其是Ⅱ型更常見。這些冷球蛋白多數(shù)為抗原抗體復合物，隨血流到達腎臟，沉積于腎小球毛細血管壁，激活補體引起一系列炎癥反應。其發(fā)病機制與免疫復合物腎小球腎炎相似。如果循環(huán)中冷球蛋白濃度超過1g/dl，腎臟疾病是十分常見的。,診斷,首先應肯定血中冷球蛋白是否

8、增高，作出冷球蛋白血癥的診斷，臨床上出現(xiàn)皮膚紫癜及蕁麻疹，或有雷諾現(xiàn)象、關節(jié)痛，肝、脾、淋巴結腫大及周圍性神經炎等表現(xiàn)，可確定冷球蛋白血癥診斷。之后，可進一步作出分型；結合臨床及化驗查明病因，再作出原發(fā)性和繼發(fā)性冷球蛋白血癥的診斷。如伴有腎損害，應結合實驗室檢查結果及腎活檢情況診斷本病。,實驗室檢查,1.血清蛋白電泳γ球蛋白增高，免疫球蛋白(尤其是IgG、IgM)增高，類風濕因子陽性，C3降低及血沉增快。2.冷球蛋白測定根據(jù)冷球蛋白在

9、4℃沉淀，25～30℃聚合，37℃溶解的特性，以EDTA或草酸鈉抗凝，用37℃注射器取血，經離心沉淀后分離血漿，加少量疊氨鈉防腐，將血漿分裝入2支Wintrobe分血管中，測定管置4℃冰箱中，對照管置37℃暖箱中，置72h，測定管出現(xiàn)沉淀而對照管無沉淀為陽性。再將冷沉淀物中的冷球蛋白作定量測定。,腎臟病理,1.光學顯微鏡發(fā)生急性腎功能衰竭的本病患者，腎臟活檢光學顯微鏡下，通常發(fā)現(xiàn)一些腎小球內有廣泛的毛細血管增生或腎小球毛細血管損害伴新月

10、體形成大量的內皮下沉積物以及大而圓的管腔內血栓。這些血栓為大的內皮下沉積物，或是冷球蛋白在管腔內的沉積，有時候在單核細胞內沉積。通過非特異性酯酶染色發(fā)現(xiàn)，這些損害在這些細胞內是很常見的。1/3的腎臟活檢標本可見明顯的血管炎。,,2.免疫熒光顯微鏡可發(fā)現(xiàn)在毛細血管壁、腎小球膜的顆粒狀沉積物和管腔內的C3、IgG和IgM團塊狀沉積物，這些沉積物在免疫學上與循環(huán)中的冷球蛋白相似。3.電子顯微鏡可以發(fā)現(xiàn)在毛細血管壁的大塊沉積物和晶狀結構的電子

11、密度沉積物。,治療方案,1.治療原則異常蛋白血癥的處理，主要是治療基礎疾病，減少血漿球蛋白濃度，降低血液黏滯度，減輕腎臟受損，同時避免加重腎損害的因素和治療伴發(fā)的腎臟病。良性單克隆球蛋白病無特異療法。巨球蛋白血癥早期，癥狀輕微或病情穩(wěn)定，發(fā)展緩慢者可不予治療，但要長期隨訪，若癥狀明顯、貧血、出血、肝脾淋巴結腫大、血黏度過高，則予以免疫抑制劑或青霉胺化療。表現(xiàn)為高黏血癥者，可補液稀釋、活血化瘀，血黏度過高者，可進行血漿置換或血漿去除術。腎

12、臟病的治療與原發(fā)性腎小球疾病大致相同。,2.治療方案,(1)基礎疾病的治療：如繼發(fā)于癌腫、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、自身免疫性疾病或感染等，則給予相應的治療，以降低血漿球蛋白濃度，緩解臨床癥狀，減輕腎臟損害和改善腎功能。,,(2)避免加重腎損害的因素：在治療異常蛋白血癥時，要防止脫水，保持充分的細胞外液；忌用X線造影劑、氨基糖苷類抗生素、非甾體類消炎藥。感染時選用無腎毒的抗生素。化療時細胞大量破壞，血尿酸增高會加劇腎損害，可用別嘌醇

13、(Allopurinol)50mg/次，3次/d，以抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸的生成；用時口服碳酸氫鈉1g/次，3次/d，堿化尿液。,,(3)高黏滯血癥的治療：異常蛋白血癥引起的高黏滯血癥，血黏度2～4時多無癥狀，5～8時常出現(xiàn)癥狀，當血黏度8～10時幾乎都有癥狀。應鼓勵病人多飲水，必要時給予靜脈補液，保持充分的細胞外液。低分子右旋糖酐具有降低血黏度的作用，可單獨靜脈輸入以稀釋血漿蛋白濃度、減少血細胞和血小板聚集作用，使血黏度減低。也可

14、在5%葡萄糖液或低分子右旋糖酐中加入復方丹參注射液，以活血化瘀。血粘度過高時，應進行血漿置換(Plasmaphersis)或血漿去除術，此療法可迅速清除血中過多的球蛋白，降低血液黏度。,,4)化療：①烷化劑：A.苯丁酸氮芥(瘤可寧，CB1348)是治療巨球蛋白血癥的首選藥物，可阻抑巨球蛋白合成，有效率達40%～60%。6～12mg/d，持續(xù)2～4周，嗣后改為維持量2～6mg/d，維持用藥時間需根據(jù)病情，一般數(shù)年，至少3個月，劑量切忌過

15、大，以避免導致骨髓抑制。B.環(huán)磷酰胺(CTX)150～200mg/d，分3次口服。C.美法侖（苯丙氨酸氮芥）(Melphalan)8～12mg/d分次口服，1周后改2mg/d維持，以白細胞不低于3×109/L為宜。,,②青霉胺(D-Penicillamine)：本品為青霉素的代謝產物，含有巰基的氨基酸與球蛋白螯合成SH-SS，使巨球蛋白二硫鏈斷裂，破壞IgG和IgM，從而抑制巨球蛋白的生成，同時減少因紅細胞膜上圍繞多量蛋白質形

16、成緡錢狀的聚集，促使血漿黏稠度降低。用法：200～400mg/d，分次空腹口服，可漸增至1g/d，癥狀緩解后減至維持量0.125～0.25g/d，用前做青霉素皮試。本品能與體內必需微量元素銅絡合，使尿銅排出增加，長期服用會發(fā)生低銅血癥；此外有腎毒性，可引起蛋白尿，應注意。,,預后：冷球蛋白血癥和巨球蛋白血癥的腎損害很少見，臨床表現(xiàn)與常見的腎小球疾病難以鑒別，倘不加注意極易延誤診治，特別是腎外癥狀突出時。預防：冷球蛋白血癥要避免寒冷，注